造血細胞運命決定においてＨｅｓ１の可逆的短時間発現変動が果たす役割

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 23118503
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2012: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2011: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 白血病 / Hes1 / Notch / MLL / 癌 / 細胞・組織

Outline of Annual Research Achievements

前年、造血前駆細胞でHes1の短周期的発現変動を確認した。この生物学的な意義を解明するため、Hes1の短周期的発現変動が観察される細胞の分離を試みたが不成功であった。
一方、マウス胎仔肝造血前駆細胞にMLL融合遺伝子を導入し同系マウスに移植することで急性骨髄性白血病（AML）を発症させるモデル実験系において、Hes1ノックアウトマウスを用いて解析した。Hes1ノックアウトマウス胎仔肝造血前駆細胞にMLL融合遺伝子を導入して同系マウスに移植すると、AMLの発症が有意に促進された。また、Hes1欠損AML細胞ではFLT3の発現が亢進し、FLT3リガンド刺激により増殖が促進された。この増殖は、FLT3キナーゼ阻害剤によってキャンセルされた。さらに、WEB上のデータベースを解析し、ヒトMLL関連AMLでは、Hes1の発現とFLT3の発現との間に負の相関関係があることを見いだした。以上から、Hes1はFLT3の発現を抑制することを通じてAMLの発症を抑制しており、何らかの理由でHes1の発現が低下することによりFLT3の発現が亢進し、これがAMLの発症または進展に関与することが推察された。
NotchシグナルによるHes1の発現のコントロールがAMLの発症抑制に寄与しているかを検討するため、Notchシグナルで中心的な役割を果たすRBP-Jκのコンディショナル・ノックアウトマウスを用いてさらに解析を行った。その結果、RBP-Jκの欠損によりHes1欠損と同様のMLL融合遺伝子導入AMLの発症促進とFLT3発現亢進が確認された。以上から、Notch-Hes1を介するAML発症抑制機構の存在が示された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Notch2 and Immune Function. (2012)
  • Author(s): Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • Journal Title: Curr Top Microbiol Immunol Volume: 360 Pages: 151-161
  • DOI: 10.1007/82_2012_235
  • ISBN: 9783642242939, 9783642242946
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of unbalanced genome copy number abnormalities in patients with multiple myeloma by single-nucleotide polymorphism genotyping microarray analysis. (2012)
  • Author(s): Yuhei Kamada
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 96 Issue: 4 Pages: 492-500
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1171-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • Author(s): Kenichi Yoshida
  • Journal Title: Nature Volume: 478 Issue: 7367 Pages: 64-69
  • DOI: 10.1038/nature10496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch-dependent and -independent regulation of mature B cell lineage fate and humoral immune response by the LRF transcription factor homodimer (2011)
  • Author(s): Nagisa Sakurai
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 121 Issue: 7 Pages: 2583-2598
  • DOI: 10.1172/jci45682
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brn-3b inhibits generation of amacrine cells by binding to and negatively regulating DLX1/2 in developing retina (2011)
  • Author(s): L.Feng
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 195 Pages: 9-20
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.08.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] c-Maf plays a crucial role for the definitive erythropoiesis that accompanies erythroblastic island formation in the fetal liver (2011)
  • Author(s): 日下部学、長谷川和輝、濱田理人、中村恵弥、大住貴之、鈴木宏奈、工藤崇、内田和彦、二宮治彦、千葉滋、高橋智
  • Journal Title: Blood Volume: 118 Issue: 5 Pages: 1374-1385
  • DOI: 10.1182/blood-2010-08-300400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Procoagulant properties of microparticles released from red blood cells in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (2011)
  • Author(s): Yukinori Kozuma
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 152 Issue: 5 Pages: 631-639
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08505.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Reduced TET2 expression confers enhanced competitive repopulation capacity on HSCs. (2012)
  • Author(s): 武藤 秀治
  • Organizer: 第74回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-10-19
• [Presentation] DNA hdroxymethylation in hematologic malignancies (2012)
  • Author(s): 坂田（柳元） 麻実子
  • Organizer: 第74回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-10-19
• [Presentation] Transcription factor Hes1 functions as a tumor suppressor in MLL-associated acute leukemias (2012)
  • Author(s): 加藤 貴康
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Book] Embryonic Stem Cells-Recent Advances in Pluripotent Stem Cell-Base Regene rative Medicine (2011)
  • Author(s): Craig S.Atwood
  • Total Pages: 410
  • Publisher: INTECH (Viena)
• [Remarks] 筑波大学血液内科
  • URL: http://www.ketsunai.com
• [Remarks]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/hematology/