Ｂリンパ球終末分化機構の解明

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 23118513
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 長岡 仁 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20270647)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2011: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 遺伝子 / 抗体 / リンパ球 / 免疫 / 感染症 / ワクチン / DNA

Outline of Annual Research Achievements

免疫応答においてBリンパ球が活性化され胚中心細胞を経てクラススイッチした高親和型抗体を産生する形質細胞及びメモリー細胞へ分化する際、抗体遺伝子のクラススイッチ組み換えと体細胞突然変異に必須の酵素AIDが発現する。本酵素は近年、細胞のがん化や、自己反応性Bリンパ球の排除に働く事が明らかにされ、抗体遺伝子の改変を超えた未知の機構により細胞運命決定に関わる可能性が示唆されている。我々は、Bリンパ球以外にTリンパ球の一部もAIDを発現する事を初めて明らかにし、しかもそれがIL-10とIFN-γを産生し加齢マウスに蓄積する特徴的なTリンパ球の亜集団に起きている事を、明らかにした。PD-1等の表面マーカーの解析からこのリンパ球が加齢や悪性腫瘍罹患に伴い出現蓄積する抑制性Tリンパ球のサブセットであり、重要な意味を持つと考えられた。そこで、本細胞集団分化の機構を解明する為にAicdaを発現しているTリンパ球を、遺伝子Aicdaの発現をレポーターで可視可できるトランスジェニック動物のシステムを利用して分画し、遺伝子発現パターンを網羅的に解析した。その結果、１）内因性のAicda転写産物が確かに上昇していること。２）Aicdaの制御領域に結合配列が認められる転写因子のうちNF-kB c-Myb E2FのmRNAが上昇していること。３）AID陽性Tリンパ球で上昇している遺伝子の転写産物の上位60には細胞周期制御関連遺伝子が５個、炎症関連遺伝子が８個含まれて居た。これら知見は、抗体遺伝子を発現しないTリンパ球でも活性化刺激に伴いAID発現を起こす事を示唆する。その機能的意義や、またAicda遺伝子の制御についての新たな研究の必要性を提起する重要な知見である。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Identification of a Rho family specificguanine nucleotide exchange factorFLJ00018, as a novel actin-bindingprotein (2013)
  • Author(s): Sato, K., Handa, H., Kimura, M., Okano,Y., Nagaoka, H., Nagase, T., Sugiyama,T., Kitade, Y., and Ueda, H.
  • Journal Title: Cell. Signal. Volume: 25 Issue: 1 Pages: 41-49
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2012.09.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The AID Dilemma: Infection, or Cancer? (2013)
  • Author(s): Tasuku Honjo, Maki Kobayashi, Nasim Begum, Ai Kotani, Somayeh Sabour and Hitoshi Nagaoka
  • Journal Title: Adv Cancer Res Volume: vol.113 Pages: 1-44
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-394280-7.00001-4
  • ISBN: 9780123942807
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imatinib mesylate directly impairs class switch recombination through downregulation of AID. (2012)
  • Author(s): Kawamata T, Lu J, Sato T, Tanaka M, Nagaoka H, Agata Y, Toyoshima T, Yokoyama K, Oyaizu N, Nakamura N, Ando K, Tojo A, Kotani A
  • Journal Title: Blood Volume: 119 Issue: 13 Pages: 3123-3127
  • DOI: 10.1182/blood-2011-01-327932
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in CD4 T Cells is Associated with a Unique IL-10-Producing Subset that Increases with Age (2011)
  • Author(s): Qin, H., 他
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6(電子出版) Issue: 12 Pages: e29141-e29141
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0029141
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histone chaperone Spt6 is required for class switch recombination but not somatic hypermutation (2011)
  • Author(s): Okazaki IM, Okawa K, Kobayashi M, Yoshikawa K, Kawamoto S, Nagaoka H, Shinkura R, Kitawaki Y, Taniguchi H, Natsume T, Iemura S, and Honjo T
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 108 Issue: 19 Pages: 920-925
  • DOI: 10.1073/pnas.1104423108
  • NAID: 120003163668
  • Peer Reviewed
• [Presentation] In vivo analysis of Aicda gene regulation: critical balance between upstream enhancer and intronic repressor for the appropriate expression (2013)
  • Author(s): Hitoshi Nagaoka 他6名
  • Organizer: 15th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: Milan, Italy
  • Year and Date: 2013-08-22
• [Presentation] Activation-induced cytidine deaminase expression in CD4+ T cells is associated with a unique IL-10-producing subset that increases with age (2012)
  • Author(s): Hitoshi Nagaoka 他１０名
  • Organizer: Genetic and Epigenetic Control of Cell Fate
  • Place of Presentation: 京都府京都市左京区岩倉幡枝町1092-2 グランドプリンスホテル京都
  • Year and Date: 2012-11-06
• [Presentation] AID遺伝子が発現するT細胞サブセットはIL-10を発現し加齢とともに蓄積するユニークなサブセットである (2011)
  • Author(s): 長岡仁, 他
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2011-09-24
• [Presentation] RNF8によるPlk1タンパク質の減少とがん細胞における異常 (2011)
  • Author(s): 吉岡孝, 他
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Remarks]
  • URL: http://www.riken.jp/cell-fate/