造血幹細胞から血液細胞へのケモカインシグナルによる系列決定機構の解明

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 23118514
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 杉山 立樹 京都大学, 再生医科学研究所, 助教 (10456791)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2012: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2011: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 免疫学 / 発生・分化 / ケモカイン / 系列決定

Outline of Annual Research Achievements

全ての血液細胞は、成体骨髄で多能性造血幹細胞から生じた前駆細胞が、段階的に多分化能に制限を受け各細胞種に系列決定されて産生される。造血幹細胞からの分化はニッチと呼ばれる骨髄微小環境が精緻に制御していると考えられている。申請者らは、CXCL12-CXCR4ケモカインシグナルが、Bリンパ球や形質細胞様樹状細胞などの免疫担当細胞の発生や造血幹細胞の維持に必須であることを見出し、これらのニッチの構成細胞としてケモカインCXCL12を高発現し長い突起を持つCXCL12高発現細網細胞（CAR細胞）を同定した。しかしながら、このケモカインシグナルがいかにして造血幹細胞から血液細胞への分化を制御しているかは不明である。そこで本研究では、CAR細胞の形成するニッチでの、CXCL12-CXCR4ケモカインシグナルによる多能性造血幹細胞から血液細胞への系列決定の制御を解明することを研究目標とした。Bリンパ球の系列決定におけるCXCL12-CXCR4ケモカインシグナルの標的と考えられる前駆細胞を、蛍光タンパクを用いて生体内で可視化した。これを用いて、このケモカインシグナルが骨髄内の細胞動態制御を介して、Bリンパ球分化を制御する可能性を示した。さらに、CAR細胞で効率よくCXCL12遺伝子欠損を誘導できるCre組み換え酵素発現マウスとして、Lepr-Creマウス、Sp7-Creマウス、Prrx1-Creマウスを見出し、これらとCXCL12 floxマウスとを掛け合わせて、CAR細胞が発現するCXCL12が造血幹細胞数の維持や免疫担当細胞の発生に必須であることを明らかにした。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Bone marrow niches for hematopoietic stem cells and immune cells. (2012)
  • Author(s): Sugiyama, T.
  • Journal Title: Inflamm. Allergy Drug Targets Volume: 11 Issue: 3 Pages: 201-206
  • DOI: 10.2174/187152812800392689
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Endothelial Antigen ESAM Monitors Hematopoietic Stem Cell Status between Quiescence and Self-Renewal. (2012)
  • Author(s): Sudo, T.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 189 Issue: 1 Pages: 200-210
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200056
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased susceptibility to severe chronic liver damage in CXCR4 conditional knock-out mice. (2012)
  • Author(s): Tsuchiya A.
  • Journal Title: Dig. Dis. Sci. Volume: 57 Issue: 11 Pages: 2892-2900
  • DOI: 10.1007/s10620-012-2239-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Control of hematopoietic stem cells by the bone marrow stromal niche : the role of reticular cells (2011)
  • Author(s): Nagasawa, T., Omatsu, Y., Sugiyama, T.
  • Journal Title: Trends Immunol. Volume: 32 Issue: 7 Pages: 315-320
  • DOI: 10.1016/j.it.2011.03.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Emergency evacuation! Hematopoietic niches induce cell exit in infection (2011)
  • Author(s): Sugiyama, T., Nagasawa, T.
  • Journal Title: Immunity Volume: 34 Issue: 4 Pages: 463-465
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.04.009
  • Peer Reviewed
• [Remarks]
  • URL: http://www.frontier.kyoto-u.ac.jp/se03/