ＲＵＮＸファミリーの異常による細胞分化制御破綻と新たなＭＤＳ発症機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways |
|---|
| Project/Area Number |
23118518
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Biological Sciences
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
原田 浩徳 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2012)
|
| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2011: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
|
|---|
| Keywords | RUNX転写因子 / 遺伝子変異 / 骨髄異形成症候群 / エピジェネティクス / RUNX3 / RUNX1 / アイソタイプ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
RUNXファミリー因子異常による新たな造血器腫瘍発症機序を明らかにするために、エピジェネティック異常に基づく遺伝子発現の違いに注目した。
本年度は造血器腫瘍患者のCD34陽性細胞RNAを用いてRUNX1アイソタイプの定量およびRUNX3の定量を大規模に行い、その結果をもとに生物学的解析を行った。
RUNX1アイソフォーム発現はエピジェネティック制御機構の異常により変化すると考えられるが、正常造血幹細胞においてはRUNX1bが優位であるにもかかわらず、一部のMDS症例において短躯型アイソタイプRUNX1a発現の亢進が見られた。RUNX1aを正常造血幹細胞に導入したところ増殖能の亢進を認めたことから、下流標的遺伝子を同定して機能解析を行った。その結果、最終的にHOXA9の発現を誘導し、MDS発症・進展の一因となっていることが明らかになった。
一方、RUNX3の発現を造血器腫瘍においてさらに検討したところ、一部低発現症例が認められたものの、逆に高発現の症例を多く認めた。特に、MDSから白血病への進展に伴って発現が亢進することが明らかになり、MDSから白血病への進展に関与することが示唆された。RUNX3ノックアウトマウスの表現型が高齢マウスのMPN様細胞増殖であることを考えあわせると、がん抑制遺伝子と考えられていたRUNX3が過剰発現によって白血病進展に関与するという新たな制御機構が明らかとなった。そこで臍帯血よりCD34陽性細胞を分取し、レトロウイルスベクターを用いてRUNX3過剰発現を行い、vitroでの増殖能・分化能を検討した。また、RUNX3が過剰発現しているK562細胞を用いて、RUNX3ノックダウンを行い、影響を検討した。
これまでの結果、RUNXファミリーの遺伝子異常に依らない制御異常によるMDS・白血病の発症機構が明らかになった。
|
| Research Progress Status |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Report
(2 results)
Research Products
(41 results)
-
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study2012
Author(s)
Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
-
Journal Title
Leuk Res
Volume: (in press)
Issue: 5
Pages: 575-580
DOI
Related Report
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis2012
Author(s)
Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
-
Journal Title
Leukemia
Volume: (in press)
Issue: 5
Pages: 1038-1045
DOI
Related Report
Peer Reviewed
-
-
-
[Journal Article] Fyn is not essential for Bcr-Ab1-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models2012
Author(s)
Doki N, Kitaura J, Inoue D, Kato N, Kagiyama Y, Uchida T, Togami K, Isobe M, Ito S, Maehara A, Izawa K, Oki T, Harada Y, Nakahara F, Harada H, Kitamura T
-
Journal Title
Int J Hematol
Volume: 95(2)
Issue: 2
Pages: 167-175
DOI
Related Report
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Long-term follow up data of cytogenetic response in Japanese low/lnt-1 MDS patients with del(5q)2011
Author(s)
Taniwaki M, Chinen Y, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagida S, Shimada H, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Matsuda A, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
Organizer
第73回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
名古屋市
Related Report
-
-
-
[Presentation] Deferasirox improved cytopenia in patients with bone marrow failure2011
Author(s)
Harada Y, Okikawa Y, Kimura A, Ito T, Niimi H, Noda M, Tanaka H, Shimomura T, Kuroda Y, Katsutani S, Kimura A, Harada H
Organizer
第73回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
名古屋市
Related Report
-
-
-
-
-
-
-
-
-
