胸腺髄質上皮細胞分化機構の解明

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 23118520
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 満 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 教授 (60221595)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2012: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2011: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 胸腺上皮細胞 / アポトーシス / 細胞分化 / 自己寛容 / 胸腺 / AIRE

Outline of Annual Research Achievements

胸腺髄質上皮細胞（mTEC）の分化プロセスにおけるAireのはたらきを明らかにする目的で、Aireのプロモーター下にCre recombinaseとエストロゲン受容体リガンド結合領域変異体との融合タンパク質（CreER）を挿入したノックインマウス（Aire/CreER-KI）を樹立した。次いで、GFPあるいはRFPレポーターマウスと交配後の成体に、4-水酸化タモキシフェン（tamoxifen: TMX）を投与することでAire発現細胞をマーキングする、いわゆる時期特異的fate-mappingを行った。それによって、以下の事実が明らかとなった。
１）mTECの成熟化に伴うAireの発現時期から、最終的にAire+ mTECが胸腺から消失するまでの期間は約3週間で、半減期は7#12316;8日であった。
２）Aire+ mTECの寿命はAireの欠損によって変化しなかった。
まず、１）の知見より、Aire+ mTECの寿命が、抗Aire抗体を用いて行われた従来の実験結果のおよそ倍であることが判明した。それは、Aire+ mTECがAireの発現とともに死滅するのではなく、Aire発現消失後の、より成熟した時期（post-Aire stage）が存在するという、私どものモデルを支持する結果である。また、Aireが成熟mTECにおいてTRA遺伝子を正に制御するとともに、apoptosisを誘導することでcross presentationを促進するというモデルがあるが、２）の結果は、そうしたAireのproapoptotic活性を否定するものであった。異常の知見は、AireがmTECの分化プロセスに重要な役割を担うことを示唆している。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance (2013)
  • Author(s): Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1532-1532
  • DOI: 10.1038/ncomms2540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mst1 regulates integrin-dependent thymocyte trafficking and antigen-recognition in the thymus. (2012)
  • Author(s): Ueda Y., Katagiri K., Tomiyama T., Yasuda K., Habiro K., Katakai T., Ikehara S., Matsumoto M, Kinashi T.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1098-1098
  • DOI: 10.1038/ncomms2105
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parkin interacts with Klokinl for mitochondrial import and maintenance of membrane potential (2012)
  • Author(s): Kuroda Y
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: Vol.21 Issue: 5 Pages: 991-1003
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr530
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lymphotoxin signal promotes thymic organogenesis by eliciting RANK expression in the embryonic thymic stroma (2011)
  • Author(s): Mouri Y
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 186 Issue: 9 Pages: 5047-5057
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1003533
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking (2011)
  • Author(s): Fukui R
  • Journal Title: Immunity Volume: 35 Issue: 1 Pages: 69-81
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.05.010
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Temporal fate-mapping reveals essential roles of Aire in the maturation program of mTECs (2012)
  • Author(s): Matsumoto, M.
  • Organizer: ThymUS 2012
  • Place of Presentation: Trump International Beach Resort (USA)
  • Year and Date: 2012-11-04
  • Invited
• [Presentation] Aire controls organization of thymic microenvironment for the establishment of self tolerance (2012)
  • Author(s): Matsumoto, M.
  • Organizer: European Congress of Immunology 2012
  • Place of Presentation: Scottish Exhibition Conference Center (Scotland)
  • Year and Date: 2012-09-05
• [Presentation] Roles of Aire in thymic epithelial cells in the medulla for the establishment of self-tolerance (2012)
  • Author(s): Matsumoto, M.
  • Organizer: FOCiS 2012
  • Place of Presentation: Vancouver Convention Centre (Canada)
  • Year and Date: 2012-06-20
  • Invited
• [Presentation] Expression of Aire, a gene responsible for autoimmune disease, in ES cells (2011)
  • Author(s): Matsumoto, M., et al
  • Organizer: Cell Symposia : Stem Cell Rrogramming & Reprogramming
  • Place of Presentation: Lisbon, Portugal
  • Year and Date: 2011-12-09
• [Presentation] Aire-dependent organization of thymic microenvironment for the establishment of self tolerance (2011)
  • Author(s): Matsumoto, M., et al
  • Organizer: 5th Asian Congress on Autoimmunity
  • Place of Presentation: Suntec City, Singapore
  • Year and Date: 2011-11-19
• [Presentation] Role of self-antigen expressed by Aire-expressing cells in the negative selection process (2011)
  • Author(s): Matsumoto, M., et al
  • Organizer: 5th International Conference on Autoimmunity : Mechanisms and Novel Treatments
  • Place of Presentation: Crete, Greece
  • Year and Date: 2011-09-24
• [Presentation] Aire-dependent organization of thymic microenvironment for the establishment of self tolerance (2011)
  • Author(s): Matsumoto, M., et al
  • Organizer: EUThyme-Rolduc Meeting
  • Place of Presentation: Leeuwenhorst, The Netherlands
  • Year and Date: 2011-05-22
• [Remarks]
  • URL: http://mms1.ier.tokushima-u.ac.jp/article/0017775.html