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ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)による血液細胞運命制御の全体像の解明

Publicly Offered Research

Project AreaMolecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
Project/Area Number 23118524
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

古川 雄祐  自治医科大学, 医学部, 教授 (00199431)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2012: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2011: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords癌 / 遺伝子 / 発現制御 / 移植・再生医療
Outline of Annual Research Achievements

1)血液細胞におけるHDAC発現とその制御機構の解明:①正常造血幹細胞/前駆細胞(CD34陽性骨髄、臍帯血単核細胞)においてHDACの発現はきわめて低く、特に蛋白レベルでは検出限度以下であった。一方、committed progenitors(CD34陰性骨髄単核細胞)においては発現が認められたが、顆粒球・単球では再度発現が低下した。この発現パターンはin vitroの培養系でも再現された。②急性白血病においてHDACの強発現を認めた。HL-60、U937を顆粒球ないし単球系に分化させると、HDACの発現は著明に低下した。一方、K562を赤芽球・巨核球系に分化させた場合は、HDACの発現は抑制されなかった。
2)造血幹細胞におけるHDACの機能と白血化への関与の解明:①純化した造血幹細胞にHDAC1を強発現させたが、明らかな増殖の促進は認めなかった。②C57BL/6(Ly-5.1)マウス由来の造血幹細胞(c-Kit陽性細胞)にレトロウイルスを用いてHDAC1を発現させ、放射線照射したC57BL/6(Ly-5.2)マウスに移植した。現在、約9か月の観察であるが、HDAC1発現群において有意の白血球減少が認められている。一方、赤血球数、血小板数は対照群(Mock)、無処置マウスと差を認めていない。
3)幹細胞性(stemness)の維持におけるHDACの役割:HDACがmicroRNAのプロセシングに関与する因子であるDGCR8を脱アセチル化し、primary microRNA transcriptの切断を促進することを見いだした。この現象は造血幹細胞におけるmicroRNA発現の制御に関与していると考えられ、stemness維持との関連が推察される。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2013 2012 2011 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Homopiperazine Derivatives as a Novel Class of Proteasome Inhibitors with a Unique Mode of Proteasome Binding.2013

    • Author(s)
      Kikuchi J.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 Issue: 4 Pages: e60649-e60649

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0060649

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Promoter Methylation Confers Kidney-specific Expression of the Klotho Gene.2012

    • Author(s)
      Azuma M.
    • Journal Title

      FASEB Journal

      Volume: 26 Issue: 10 Pages: 4264-4274

    • DOI

      10.1096/fj.12-211631

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduced Histone H3K9 Acetylation of Clock Genes and Abnormal GlucoseMetabolism in ob/ob Mice.2012

    • Author(s)
      Ishikawa-Kobayashi E.
    • Journal Title

      Chronobiology International

      Volume: 29 Issue: 8 Pages: 982-993

    • DOI

      10.3109/07420528.2012.706765

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Histone deacetylase 1 enhances microRNA processing via deacetylation of DGCR82012

    • Author(s)
      Wada T, Kikuchi J, Furukawa Y
    • Journal Title

      EMBO Reports

      Volume: 13 Issue: 2 Pages: 142-149

    • DOI

      10.1038/embor.2011.247

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Latexin regulates the abundance of multiple cellular proteins in hematopoietic stem cells2012

    • Author(s)
      Mitsunaga K, Kikuchi J, Wada T, Furukawa Y
    • Journal Title

      Journal of Cellular Physiology

      Volume: 227 Issue: 3 Pages: 1138-1147

    • DOI

      10.1002/jcp.22834

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] How to overcome the cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma.2012

    • Author(s)
      古川雄祐
    • Organizer
      第74回日本血液学会学術総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012-10-21
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Multiple myeloma : Introduction of novel drugs with unique mechanisms of action to overcome drug resistance2011

    • Author(s)
      古川雄祐
    • Organizer
      第9回日本臨床腫瘍学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-07-21
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html

    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-04-06   Modified: 2018-03-28  

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