ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）による血液細胞運命制御の全体像の解明

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 23118524
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 教授 (00199431)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2011: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 癌 / 遺伝子 / 発現制御 / 移植・再生医療

Outline of Annual Research Achievements

１）血液細胞におけるHDAC発現とその制御機構の解明：①正常造血幹細胞/前駆細胞（CD34陽性骨髄、臍帯血単核細胞）においてHDACの発現はきわめて低く、特に蛋白レベルでは検出限度以下であった。一方、committed progenitors（CD34陰性骨髄単核細胞）においては発現が認められたが、顆粒球・単球では再度発現が低下した。この発現パターンはin vitroの培養系でも再現された。②急性白血病においてHDACの強発現を認めた。HL-60、U937を顆粒球ないし単球系に分化させると、HDACの発現は著明に低下した。一方、K562を赤芽球・巨核球系に分化させた場合は、HDACの発現は抑制されなかった。
２）造血幹細胞におけるHDACの機能と白血化への関与の解明：①純化した造血幹細胞にHDAC1を強発現させたが、明らかな増殖の促進は認めなかった。②C57BL/6(Ly-5.1)マウス由来の造血幹細胞（c-Kit陽性細胞）にレトロウイルスを用いてHDAC1を発現させ、放射線照射したC57BL/6(Ly-5.2)マウスに移植した。現在、約９か月の観察であるが、HDAC1発現群において有意の白血球減少が認められている。一方、赤血球数、血小板数は対照群（Mock）、無処置マウスと差を認めていない。
３）幹細胞性（stemness）の維持におけるHDACの役割：HDACがmicroRNAのプロセシングに関与する因子であるDGCR8を脱アセチル化し、primary microRNA transcriptの切断を促進することを見いだした。この現象は造血幹細胞におけるmicroRNA発現の制御に関与していると考えられ、stemness維持との関連が推察される。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Homopiperazine Derivatives as a Novel Class of Proteasome Inhibitors with a Unique Mode of Proteasome Binding. (2013)
  • Author(s): Kikuchi J.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Issue: 4 Pages: e60649-e60649
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060649
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Promoter Methylation Confers Kidney-specific Expression of the Klotho Gene. (2012)
  • Author(s): Azuma M.
  • Journal Title: FASEB Journal Volume: 26 Issue: 10 Pages: 4264-4274
  • DOI: 10.1096/fj.12-211631
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced Histone H3K9 Acetylation of Clock Genes and Abnormal GlucoseMetabolism in ob/ob Mice. (2012)
  • Author(s): Ishikawa-Kobayashi E.
  • Journal Title: Chronobiology International Volume: 29 Issue: 8 Pages: 982-993
  • DOI: 10.3109/07420528.2012.706765
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histone deacetylase 1 enhances microRNA processing via deacetylation of DGCR8 (2012)
  • Author(s): Wada T, Kikuchi J, Furukawa Y
  • Journal Title: EMBO Reports Volume: 13 Issue: 2 Pages: 142-149
  • DOI: 10.1038/embor.2011.247
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Latexin regulates the abundance of multiple cellular proteins in hematopoietic stem cells (2012)
  • Author(s): Mitsunaga K, Kikuchi J, Wada T, Furukawa Y
  • Journal Title: Journal of Cellular Physiology Volume: 227 Issue: 3 Pages: 1138-1147
  • DOI: 10.1002/jcp.22834
  • Peer Reviewed
• [Presentation] How to overcome the cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma. (2012)
  • Author(s): 古川雄祐
  • Organizer: 第74回日本血液学会学術総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-10-21
  • Invited
• [Presentation] Multiple myeloma : Introduction of novel drugs with unique mechanisms of action to overcome drug resistance (2011)
  • Author(s): 古川雄祐
  • Organizer: 第9回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-07-21
• [Remarks]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html