マスターレギュレーターを介した相反的Ｇ１／Ｓ制御による細胞系列分岐のメカニズム

• Project Area: Molecular mechanisms of cell fate determination in the cells that undergo stepwise differentiation to multiple pathways
• Project/Area Number: 23118529
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 佐藤 健人 東海大学, 医学部, 准教授 (50235363)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2012: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2011: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 細胞分岐 / 細胞周期 / Runx3 / Runx / Th-POK / 細胞運命 / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

様々な細胞運命の決定や分化の進行は、転写因子によるネットワークを重要な分子基盤としている。我々は胸腺DP(CD4/8 double positive)細胞からヘルパー系CD4SP(CD4 single positive)細胞、またはキラー系CD8SP(CD8 single positive)細胞を選択的に分化誘導する培養系を確立し、これを用いて転写因子Runx3がCD8SP細胞分化を司どるマスターレギュレーターであるとの発見の一翼を担ってきた。一方、CD4SP細胞分化のマスターレギュレーターはTh-POKである。Runx3とTh-POKは、互いを負に制御することによって、共通の前駆細胞から２つの細胞系列の分岐を可能としている。しかし、分化シグナルを受容した結果、Runx3/Th-POKのいずれが優位に働くのか、転写因子ネットワークのダイナミズムがどのように制御されるのか、未だ完全に理解されるには至っていない。
上述の培養系は、TCRシグナルという分化の「トリガー」から、可逆的な中間段階を経て「不可逆的分化」が成立するまでの動的なプロセスを観察することを可能にした。我々はこれを用いて、「Runx3, Th-POKという二つの細胞系列のマスターレギュレーターは、それ自身がG1-S期進行を相反的に制御する活性を有するとともに、G1-S期制御に依存してそれぞれの系列決定を行う」ことを見いだした。細胞周期制御が分化進行に随伴して起こるという見方はしばしば行われるが、本研究では、細胞周期制御が転写因子ネットワークと関連して細胞運命分岐の要因をなすというモデルを提唱するに至った。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Sepsis-induced hypercytokinemia and lymphocyte apoptosis in aging-accelerated Klotho knockout mice. (2013)
  • Author(s): Inoue S, Sato T, Suzuki-Utsunomiya K, Komori Y, Hozumi K, Chiba T, Yahata T, Nakai K, Inokuchi S.
  • Journal Title: Shock Volume: 39 Issue: 3 Pages: 311-316
  • DOI: 10.1097/shk.0b013e3182845445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction of Immunocompetent T Cells Followed by Prolonged Lymphopenia in Severe Sepsis in the Elderly (2013)
  • Author(s): Inoue, S.
  • Journal Title: Crit Care Med Volume: 41 Issue: 3 Pages: 810-819
  • DOI: 10.1097/ccm.0b013e318274645f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reciprocal control of G1-phase progression is required for Th-POK/Runx3-mediated CD4/8 thymocyte cell fate decision. (2012)
  • Author(s): Sato T, Chiba T, Ohno S, Sato C, Sugoh T, Miyashita K, Akatsuka H, Hozumi K, Okada Y, Iida Y, Akatsuka A, Agata Y, Chiba M, Kohu K, Satake M, Tanabe H, Saya H, Habu S.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 189 Issue: 9 Pages: 4426-4436
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102748
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Naive CD4 T cells of Payer's patches produce more IL-6 than those of spleen in response to antigenic stimulation (2011)
  • Author(s): Hashiguchi M.
  • Journal Title: Immunology Letters Volume: 141 Pages: 109-115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IκBL, a novel member of the nuclear IκB family, inhibits inflammatory cytokine expression (2011)
  • Author(s): Chiba T.
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 585 Pages: 3577-3581
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pronuclear injection-based mouse targeted transgenesis for reproducible and highly efficient transgene expression (2011)
  • Author(s): Ohtsuka M.
  • Journal Title: Nuc.Acids Res. Volume: 32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NFKBIL1 confers resistance to experimental autoimmune arthritis through the regulation of dendritic cell functions (2011)
  • Author(s): Chiba T.
  • Journal Title: Scand.J.Immunol. Volume: 73 Pages: 487-485
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Claudin-4 induced by E protein activity in later stages of CD4/8 double-positive thymocytes to increase positive selection efficiency (2011)
  • Author(s): Kawai Y.
  • Journal Title: Prc.Natl.Acd.Sci.USA. Volume: 108 Pages: 4075-4080
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interplay of transcription factors in T cell differentiation and function : the role of Runx Immunology (2011)
  • Author(s): Won W.
  • Journal Title: Immunology Volume: 132 Pages: 157-164
  • Peer Reviewed