大脳皮質構築における新規因子ＤＢＺの機能解析

• Project Area: Neural Diversity and Neocortical Organization
• Project/Area Number: 23123512
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kanazawa University (2012); Osaka University (2011)
• Principal Investigator: 服部 剛志 金沢大学, 医学系, 助教 (50457024)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000); Fiscal Year 2012: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2011: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
• Keywords: 大脳皮質発達 / 精神疾患 / DISC1 / DBZ / 樹状突起 / 細胞移動 / 中心体 / 大脳皮質 / 発生 / 層構造

Research Abstract

我々はDBZノックアウトマウス（KOマウス）を使用し、大脳皮質におけるDBZの機能として以下のこと明らかにした。
①DBZ KOマウスでは大脳皮質構築時の神経細胞の移動(radial migration)が遅れていること。このことは、DBZによるNUDELのリン酸化がKOマウスでは亢進していることが中心体の位置異常を起こしていることが原因であること。②DBZ KOマウスでは神経発生時の増殖には異常がなく、神経細胞数には変化がないこと。③DBZ KOマウスでは大脳皮質の神経細胞（錐体細胞）の樹状突起伸展・分岐が抑制されていること。これは、DBZ KOマウスではNUDELのリン酸が亢進しているため、神経突起における微小管形成やタンパク輸送が障害されていることにより起こること。④DBZ KOマウスでは大脳皮質の介在神経の神経突起の伸展や分岐異常が見られること。また、介在神経のマーカーであるGAD67の発現も減少していること。
以上の結果より、中心体タンパクであるDBZは神経細胞においてNUDELのリン酸化を制御し、移動中の神経細胞の中心体の動き、微小管の形成、微小管上を移動するタンパク輸送を制御する。これらのメカニズムにより、DBZは大脳皮質発生時の神経細胞の移動、樹状突起形成を制御していることが明らかとなった。
DBZは精神疾患リスク遺伝子DISC1に結合するタンパクであり、これまでその機能は未知であった。今後、DISC1との関連やDBZの機能をさらに明らかにすることで精神疾患を引き起こす大脳皮質の発達異常を明らかにできると考える。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] DBZ, a CNS-specific DISC1 binding protein, positively regulates oligodendrocyte differentiation. (2014)
  • Author(s): Shimizu S, Koyama Y, Hattori T, Tachibana T, Yoshimi T, Emoto H, Matsumoto Y, Miyata S, Katayama T, Ito A, Tohyama M.
  • Journal Title: Glia. Volume: 62(5) Issue: 5 Pages: 709-724
  • DOI: 10.1002/glia.22636
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DISC1 (disrupted-in-schizophrenia-1) regulates differentiation of oligodendrocytes. (2014)
  • Author(s): Hattori T, Shimizu S, Koyama Y, Emoto H, Matsumoto Y, Kumamoto N, Yamada K, Takamura H, Matsuzaki S, Katayama T, Tohyama M, Ito A.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7;9(2) Issue: 2 Pages: e88506-e88506
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088506
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deletion of N-myc downstream-regulated gene 2 attenuates reactive astrogliosis and inflammatory response in a mouse model of cortical stab injury. (2014)
  • Author(s): Takarada-Iemata M, Kezuka D, Takeichi T, Ikawa M, Hattori T, Kitao Y, Hori O.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 印刷中 Issue: 3 Pages: 374-87
  • DOI: 10.1111/jnc.12729
  • NAID: 120005478796
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DBZ (DISC1-binding zinc finger protein)-deficient mice display abnormalities in basket cells in the somatosensory cortices. (2013)
  • Author(s): Koyama Y, Hattori T, Shimizu S, Taniguchi M, Yamada K, Takamura H, Kumamoto N, Matsuzaki S, Ito A, Katayama T, Tohyama M.
  • Journal Title: J Chem Neuroanat. Volume: 53 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.jchemneu.2013.07.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] XLMR protein related to neurite extension (Xpn/KIAA2022) regulates cell-cell and cell-matrix adhesion and migration. (2013)
  • Author(s): Magome T, Hattori T, Taniguchi M, Ishikawa T, Miyata S, Yamada K, Takamura H, Matsuzaki S, Ito A, Tohyama M, Katayama T.
  • Journal Title: Neurochem Int. Volume: 63(6) Pages: 561-569
  • Peer Reviewed
• [Presentation] DBZ KOマウスにおける大脳皮質発達の解析 (2013)
  • Author(s): 服部 剛志
  • Organizer: Neuro 2013
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
• [Presentation] Analysis of Cortical Development in Mice Lacking DBZ (2013)
  • Author(s): T Hattori
  • Organizer: Isn Asn 2013
  • Place of Presentation: Cancun
• [Presentation] DBZ deficient mice display abnormal development of cortical interneurons and altered emotional behavior (2012)
  • Author(s): T Hattori
  • Organizer: 第55回日本神経化学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
• [Presentation] Roles of DISC1-interacting partner DBZ in developing brain (2012)
  • Author(s): T Hattori
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Invited