抗てんかん薬バルプロ酸胎生期暴露による脳構築及び行動異常解析

• Project Area: Neural Diversity and Neocortical Organization
• Project/Area Number: 23123515
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nara Institute of Science and Technology
• Principal Investigator: 中島 欽一 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (80302892)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2012: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2011: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 神経幹細胞 / バルプロ酸 / 成体ニューロン新生 / 海馬 / 学習・記憶 / 層形成 / ヒストンアセチル化 / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではマウス胎仔をモデルとして、妊娠マウスにVPA を投与し、発生段階を追って脳構造構築異常を解析すると同時に成長後の行動異常を解析し、VPA 胎仔期暴露による、ヒストンアセチル化亢進というエピジェネティック変化が誘導する行動異常の原因を幹細胞制御と脳構築の観点から明らかにすることを目的とした。まず、妊娠12～14日目マウスにVPAを300mg/kg/dayで投与し、胎生15日目と生後7日目のニューロン分化と層構造解析を行った。その結果、バルプロ酸の投与によって、神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されると同時に、深層ニューロンの産生が減少しかつ浅層ニューロンの産生が亢進することが分かった。また、産仔マウスの成長を待ち、12週令において行動解析を行ったところ、顕著な学習記憶障害が観察された。同じく12週令にてBrdUを１週間投与し、その一日後に抗BrdU抗体にて海馬を染色したところ、成体神経幹細胞が存在すると考えられる歯状回顆粒細胞下層での増殖性細胞数の減少が見られた。また、BrdU投与終了から４週間後にBrdU陽性及ニューロンマーカーNeuN陽性細胞を測定したところ、成体海馬におけるニューロン新生の減少が見られた。これらの結果は、VPAによる胎生期のニューロン分化促進が、成体海馬で維持されているべき神経幹細胞の減少を引き起こしている可能性を示唆しており、この減少と学習記憶障害との関連は興味深い。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Epigenetic regulation of neural stem cell fate during corticogenesis (2013)
  • Author(s): MuhChyi C., Juliandi B., Matsuda T., Nakashima K.
  • Journal Title: International Journal of Developmental Neuroscience Volume: (in press) Issue: 6 Pages: 424-433
  • DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2013.02.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of superficial cortical layer neurons from mouse embryonic stem cells by valproic acid (2012)
  • Author(s): Juliandi B, Abematsu M, Sanosaka T, Tsujimura K, Smith A, Nakashima K
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 72 Issue: 1 Pages: 23-31
  • DOI: 10.1016/j.neures.2011.09.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxygen levels epigenetically regulate fate switching of neural precursor cells via HIFlα-Notch signal interaction in the developing brain (2012)
  • Author(s): Mutoh T., Sanosaka T., Ito K., Nakashima K.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 30 Issue: 3 Pages: 561-569
  • DOI: 10.1002/stem.1019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment of a mouse model of spinal cord injury by transplantation of human iPS cell-derived long-term self-renewing neuroepithelial-like stem cells (2012)
  • Author(s): Fujimoto Y., Abematsu M., FalkA., Tsujimura K., Sanosaka T., Juliandi B.. Semi K., Namihira M., Komiya S., SmithA., Nakashima K,
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 30 Issue: 6 Pages: 1163-1173
  • DOI: 10.1002/stem.1083
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insulin biosynthesis in neuronal progenitors derived from adult hippocampus and the olfactory bulb (2011)
  • Author(s): Kuwabara T., Kagalwala M.N., Onuma Y., Ito Y., Warashina M., Terashima K., Sanosaka T., Nakashima K., Gage F.H., Asashima, M
  • Journal Title: EMBO Mol.Med. Volume: 3 Issue: 12 Pages: 742
  • DOI: 10.1002/emmm.201100177
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/f75f8afb-6fb2-4cbd-98e7-d5774cdf91b2
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 神経幹細胞におけるエピジェネティクス機構を介した遺伝子と取巻く環境の相互作用 (2012)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: 日本エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 東京一ツ橋学術総合センター
  • Year and Date: 2012-05-15
  • Invited
• [Presentation] 神経系細胞におけるmiR-199aの機能解析、第5回神経発生討論会 (2012)
  • Author(s): 入江浩一郎、辻村啓太、中嶋秀行、中島欽一
  • Organizer: 第5回神経発生討論会
  • Place of Presentation: 福井県県民ホール
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] 神経幹細胞に置けるRett症候群原因遺伝子産物MeCP2の機能解析 (2012)
  • Author(s): 中嶋秀行、辻村啓太、入江浩一郎、中島欽一
  • Organizer: 第5回神経発生討論会
  • Place of Presentation: 福井県県民ホール
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] Rett症候群原因遺伝子産物MeCP2によるmicroRNA生合成制御 (2012)
  • Author(s): 辻村啓太、中嶋秀行、入江浩一郎、中島欽一
  • Organizer: 第5回神経発生討論会
  • Place of Presentation: 福井県県民ホール
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] DNMT1 regulates neuronal differentiation of neural precursor cell in late-gestational forebrain、1^<st> International Symposium/59^<th> NIBB Conference NEOCORTICAL ORGANIZATION (2012)
  • Author(s): 波平昌一、野口浩史、田中友規、佐野坂司、中島欽一
  • Organizer: 岡崎コンファレンスセンター
  • Place of Presentation: 岡崎コンファレンスセンター
  • Year and Date: 2012-03-10
• [Presentation] Induction of superficial cortical layer neurons from mouse embryonic stem cells by valproic acid、1^<st> International Symposium/59^<th> NIBB Conference NEOCORTICAL ORGANIZATION (2012)
  • Author(s): Juliandi B.、〓松昌彦、佐野坂司、辻村啓太、Smith A.、中島欽一
  • Organizer: 岡崎コンファレンスセンター
  • Place of Presentation: 岡崎コンファレンスセンター
  • Year and Date: 2012-03-10
• [Presentation] DNMT1 regulates neuronal differentiation of neural precursor cell in late-gestational forebrain (2012)
  • Author(s): Noguchi, H., Namihira, M., Tanaka, T., Sanosaka, T., Nakashima, K.
  • Organizer: 40^<th> KEYSTONE SYMPOSIA
  • Place of Presentation: Keystone, Colorado, USA
  • Year and Date: 2012-01-17
• [Presentation] Oxygen levels epigenetically regulate fate switching of neural precursor cells during brain development (2012)
  • Author(s): Sanosaka, T., Mutoh, T., Ito, K., Nakashima, K.
  • Organizer: 40^<th> KEYSTONE SYMPOSIA
  • Place of Presentation: Keystone, Colorado, USA
  • Year and Date: 2012-01-17
• [Presentation] Functional analysis of DNA-methyltranseferase 1 in post-mitotic neurons (2011)
  • Author(s): 田中友規、波平昌一、野口浩史、五十嵐勝秀、辻村啓太、中島欽一
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] DNMT1 inhibits the neuronal differentiation of late-gestational neural precursor cells (2011)
  • Author(s): 野口浩史、波平昌一、田中友規、佐野坂司、中島欽一
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] NFIA-induced DNA demethylation in Olig1 promoter regulates the expression of the gene in late-gestational neural precursor cells (2011)
  • Author(s): 蝉克憲、佐野坂司、波平昌一、畑田出穂、中島欽一
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] Epigenetically regulated fate switching of neural stem cells by oxygen levels through HIF1 α-Notch signal interaction in the developing brain (2011)
  • Author(s): 武藤哲司、佐野坂司、伊藤慧、中島欽一
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] Oxygen levels play a critical role in fate switching of neural stem cells during brain development (2011)
  • Author(s): 佐野坂司、武藤哲司、伊藤慧、中島欽一
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] Neurons derived from transplanted neural stem cells reconstruct disrupted neuronal circuits in the injured mouse spinal cord (2011)
  • Author(s): Nakashima, K.
  • Organizer: StepAhead Australia Ltd's 7^<th> Annual Scientific Conference
  • Place of Presentation: Melbourne(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] Effect of HDAC Inhibitor VPA on neural stem cell differentiation and its application to the treatment of spinal cord injury (2011)
  • Author(s): Nakashima, K.
  • Organizer: The 2011 international forum for stem cell translational research meeting
  • Place of Presentation: Shanghai(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Presentation] エピジェネティック因子による神経幹細胞制御とその再生医療への応用 (2011)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: 第37回日本重症心身障害学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-29
• [Presentation] 転写因子が誘導するOlig1遺伝子プロメーターの脱メチル化 (2011)
  • Author(s): 蝉克憲、佐野坂司、波平昌一、畑田出穂、中島欽一
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-09-14
• [Presentation] BMP-INDUCED REST/NRSF REGULATES THE ESTBLLISHMENT AND MAINTENANCE OF ASTROCYTE IDENTITY (2011)
  • Author(s): Nakashima, K.
  • Organizer: 10^<th> Europen mennting on dial Cells in Health and Disease
  • Place of Presentation: Prague(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-13
• [Presentation] Effect of Valproic Acid on Neural Stem Cell Differentiation and Its Therapeutic Application to Spinal Cord Injury (2011)
  • Author(s): Nakashima, K.
  • Organizer: 2011 Seoul Symposium on Stem Cell Research
  • Place of Presentation: Seoul(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-31
• [Presentation] Intra-and extra-cellular factors regulating neural stem cell differentiation during brain development (2011)
  • Author(s): Nakashima, K.
  • Organizer: 8^<th> IBRO WORLD CONGRESS OF NEUROSCIENCE
  • Place of Presentation: Florence
  • Year and Date: 2011-07-14
• [Presentation] 抗てんかん薬バルプロ酸のエピジェネティック作用による神経幹細胞制御とその影響 (2011)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: 第38回日本トキシコロジー学会学術年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-11
• [Presentation] 抗てんかん薬と神経幹細胞移植による脊髄損傷治療の可能性 (2011)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: 第10回京都鴨川脊椎手術研究会
  • Place of Presentation: 京都リサーチパーク(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-25
• [Presentation] Epigenetic regulation of neural stem cells by surrounding environment (2011)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: 第576回生医研セミナー
  • Place of Presentation: 九州大学生体防御医学研究所(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-17
• [Presentation] Adult hippocampal neurogenesis is impaired after prenatal hitone deacetylase-inhibition (2011)
  • Author(s): Juliandi Berry、種村健太郎、〓松昌彦、五十嵐勝秀、菅野純、中島欽一
  • Organizer: Neurogenesis 2011
  • Place of Presentation: 理化学研究所発生・再生科学総合研究センター
  • Year and Date: 2011-06-02
• [Presentation] Intra-and extra-cellular factors regulating astrocyte differentiation of neural stem cells during development (2011)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: Neurogenesis 2011
  • Place of Presentation: 理化学研究所発生・再生科学総合研究センター(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-02
• [Presentation] 転写因子NFIAによって誘導されるOlig1遺伝子プロモーターの脱メチル化 (2011)
  • Author(s): 蝉克憲、佐野坂司、波平昌一、畑田出穂、中島欽一
  • Organizer: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: KKRホテル熊本
  • Year and Date: 2011-05-19
• [Presentation] DNAメチル化による神経発生制御機構 (2011)
  • Author(s): 波平昌一、Fan Guoping、中島欽一
  • Organizer: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: KKRホテル熊本
  • Year and Date: 2011-05-19
• [Presentation] Hdac inhibitor and neural stem cell transplantation (HINT) method for the treatment of spinal cord injury. Symposium of the Bavarian Research Network for Adult Neural Stem Cells ForNeuroCell (2011)
  • Author(s): Nakashima, K.
  • Organizer: Symposium of the Bavarian Research Network for Adult Neural Stem Cells ForNeuroCell
  • Place of Presentation: Munchen(招待講演)
  • Year and Date: 2011-04-07
• [Presentation] Proteomic identification of co-factors for the Rett syndrome responsible gene product, MeCP2 (2011)
  • Author(s): Tsujimura, K., Fukao, Y., Fujiwara, M., Nakashima, K.
  • Organizer: 8^<th> IBRO WORLD CONGRESS OF NEUROSCIENCE
  • Place of Presentation: Florence(複数日発表)
• [Book] in Neurogenesis in the adult brain I (eds.Seki, T., Sawamoto, K., Parent, J.M.& Alvarez-Buylla, A.) (2011)
  • Author(s): Namihira M, Nakashima K
  • Total Pages: 21
  • Publisher: 東京スプリシガー
• [Book] 脳21 (2011)
  • Author(s): 中島欽一
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 株式会社金芳堂
• [Book] 脳21 (2011)
  • Author(s): 藤元祐介、〓松昌彦、中島欽一
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 株式会社金芳堂
• [Book] 生体の科学 (2011)
  • Author(s): 野口浩史、田中友規、中島欽一
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 医学書院
• [Book] Bone Joint Nerve (2011)
  • Author(s): 〓松昌彦、藤元祐介、中島欽一
  • Total Pages: 5
  • Publisher: アークメディア