肝臓と食欲をつなぐ肝臓特異的発現転写因子ＣＲＥＢＨと分泌ホルモンＦＧＦ２１

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 23126502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 中川 嘉 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80361351)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 遺伝子発現 / FGF21 / 脂質代謝 / 糖代謝 / 転写因子 / 生活習慣病 / CREBH

Outline of Annual Research Achievements

我々は小胞体ストレス関連転写因子と考えられているCREBHの食欲からの生活習慣病への関与を明らかにしている。小胞体ストレスは生活習慣病発症に働くと考えられているが、CREBHは逆に改善する。そのメカニズムの一端としてFGF21の発現誘導を我々は上げている。FGF21は全身に作用し、脂肪組織では脂肪量の低下、肝臓では脂質合成抑制による脂肪肝の改善が明らかになっている。さらにFGF21は脳に作用することが知られている。CREBHの機能の一つに食欲の低下があり、その効果とFGF21の関連に興味を持って解析を行っている。我々はCREBHによる食欲の低下にFGF21のみならず他のホルモンの関与を想定しており、本研究ではそれらホルモンを介したCREBHの食欲と脂質代謝のInteractionを明らかにすることを目的とした。
CREBHは肝臓で機能する転写因子であるにも関わらず、その効果は全身に及んでいるこの変化が肝臓由来の分泌因子であるか、また、肝臓を起点とした脳神経系への作用であるかどうかを検討した。
CREBHが転写因子として肝臓で分泌タンパクであるFGF21の発現が誘導した。CREBH過剰時にFGF21をノックダウンし、CREBHによる代謝の変化を検討した。FGF21のノックダウンでは脂質代謝の改善効果が減弱化したが、食欲への影響は見られなかった。CREBHによる食欲低下にかかわる他の因子の同定が今後必要なっている。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice (2012)
  • Author(s): Iwasaki H, et al
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab Volume: 302
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of ubiquitin ligase F-box and WD repeat domain-containing 7α (Fbw7α) causes hepatosteatosis through Kruppel-like factor 5 (KLF5)/peroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) pathway but not SREBP-1c protein in mice (2011)
  • Author(s): Kumadaki S, et al
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286 Pages: 40835-46
• [Journal Article] Macrophage Elovl6 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • Author(s): Saito R, et al
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol Volume: 31 Pages: 1973-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sterol regulatory element-binding protein-1 determines plasma remnant lipoproteins and accelerates atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice (2011)
  • Author(s): Karasawa T, et al
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol Volume: 31 Pages: 1788-95
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 糖・脂質代謝調節における絶食応答転写因子CREBHの機能 (2013)
  • Author(s): 中川 嘉
  • Organizer: 日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2013-05-17
  • Invited
• [Remarks]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/index.html