2型糖尿病疾患感受性遺伝子CDKAL1の脂肪細分化・脂肪蓄積における役割の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation |
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| Project/Area Number |
23126506
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
脇 裕典 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00466765)
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| Project Period (FY) |
2011
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2011)
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| Budget Amount *help |
¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
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| Keywords | 脂肪細胞 / 分化 / 2型糖尿病 / 肥満 |
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| Research Abstract |
日本人のゲノムワイド関連解析(GWAS)における2型糖尿病疾患感受性遺伝子として、我々はCDKL1を含む複数の遺伝子を同定した(Nat Genet 2010 Oct;42(10):864-8, Nat Genet 2008 Sep;40(9):1092-7.1098-1102)。CDKL1は欧米人においても2型糖尿病の疾患遺伝子として同定され、インスリン分泌に加えてインスリン抵抗性に関連することが報告されている(Diabetes 2008 Apr;57(4):1093-100)。我々のPreliminaryな検討により、CDKAL1を脂肪細胞に過剰発現させると脂肪細胞分化・脂肪蓄積が著明に抑制される事を見出した。一方、CDKAL1をsiRNAを用いてノックダウンすると、脂肪細胞分化が促進され、脂肪細胞の制御因子の変化を検討した所、PPARγやC/EBPαなどのマスターレギュレーターおよび、その下流で糖脂質代謝にかかわる標的遺伝子の著明な発現抑制が認められた。その抑制はPPARγの強制発現によりレスキューされることから、次にPPARγを制御する経路への作用を検討したところ、PPARγと脂肪細胞分化に抑制性に作用するWnt経路が、分化の早期の段階から(～12時間)活性化を受けていることが明らかとなった。また、デリーション作成や点変異型Cdkal1による解析では、ドメインN末側に存在する鉄硫黄クラスターが、脂肪細胞分化抑制作用に必須であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初認められたCdkal1による脂肪細胞分化の抑制作用について、各種分化制御因子への作用の検討により、Wnt経路へ作用している可能性が示唆された。そのほかのアプローチ(細胞内局在、改変動物のコンストラクト作成、PPARγのリン酸化への影響など)についても、現在当初の計画に従い、Cdkal1の脂肪細胞における役割について検討を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究により明らかにされたCdkal1による脂肪細胞分化の抑制作用および、Wnt経路への作用について、その経路のどのステップで作用が認められるか同定を試みる。その他のアプローチ(細胞内局在、改変動物のコンストラクト作成、PPARγのリン酸化への影響など)についても、現在当初の計画に従い、Cdkal1の脂肪細胞における役割について検討を進める。本計画は、研究代表者が新学術研究(計画)「新規糖尿病感受性遺伝子による脂肪蓄積制御機構の解明とエピゲノムの意義」の代表者になることにともない、新学術研究の重複制限に該当するため、廃止になるが、研究内容は、計画研究領域の一部として継続する。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
