肝臓の脂肪蓄積のエピジェネティクス制御の解析

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 23126507
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto Prefectural University (2012); Tokyo Medical and Dental University (2011)
• Principal Investigator: 亀井 康富 京都府立大学, 生命環境科学研究科(系), 教授 (70300829)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: DNAメチル化 / エピジェネティクス / 肝臓 / 脂肪合成 / 肝臓代謝 / 転写制御 / 授乳期

Outline of Annual Research Achievements

肝臓は、出生前後から離乳までの新生児期の栄養環境の変化に応じて代謝機能がダイナミックに変化する。例えば、マウス肝臓におけるde novo（新規）脂肪合成は出生直後には強く抑制されているが離乳後に急増する。これは脂質が豊富な母乳から炭水化物が主体の経口摂取に変化するために離乳後には糖質から脂質の合成（新規脂肪合成）が必要であることに関連する。研究代表者らは、離乳後のマウス肝臓において新規脂肪合成の律速酵素であり、核内受容体リガンドの代謝にも重要であることが示唆されるglycerol-3-phosphate acyltransferase 1（GPAT1）の遺伝子発現の増加とプロモーター領域のDNAメチル化の著しい減少を見出しており、DNAメチル化の程度は遺伝子発現と逆相関していた。この発現制御には転写因子SREBP1の関与が示唆された。またDNAメチル化の変化はGPAT遺伝子プロモーターに特異的であり、他の脂肪合成遺伝子には認められなかった。レポーターアッセイの検討により、DNAメチル化によりGPAT遺伝子プロモーター転写活性が抑制され、またクロマチン免疫沈降法により、このDNAメチル化の減少にはプロモーター領域における新規DNAメチル化酵素Dnmt3bの結合の減弱が関連することを明らかにした。さらに、妊娠期～授乳期の母マウスを過栄養にすることにより新生仔マウスの肝臓ではプロモーター領域のDNAメチル化の減少とともにGPAT1遺伝子発現の増加が認められ、肝脂肪蓄積が増加することを明らかにした（Diabetes 2012）。以上の研究成果は、胎仔期あるいは個体の成長が著しい新生仔期は全身臓器の可塑性が高い時期であり、胎生期や離乳前後の急激な栄養環境の変化がDNAメチル化を制御し、成獣期に発症する肥満や脂肪肝に対する疾患感受性を決定する可能性を示唆するものである。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of DNA methylation change induced by Dnmt3b in mouse hepatocytes. (2013)
  • Author(s): Takahashi M, Kamei Y, Ehara T, Yuan X, Suganami T, Takai-Igarashi T, Hatada I, Ogawa Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of DNA methylation in the regulation of lipogenic glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 gene expression in the mouse neonatal liver. (2012)
  • Author(s): Ehara T, Kamei Y, Takahashi M, Yuan X, Kanai S, Tamura E, Tanaka M, Yamazaki T, Miura S, Ezaki O, Suganami T, Okano M, Ogawa Y
  • Journal Title: Diabetes Volume: 61 Pages: 2442-50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 栄養環境と代謝のエピジェネティクス (2011)
  • Author(s): 江原達弥、亀井康富、高橋真由美、袁勲梅、小川佳宏
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 29 Pages: 2217-2222
• [Journal Article] エピジェネティクスと代謝性疾患 (2011)
  • Author(s): 亀井康富、小川佳宏
  • Journal Title: MedChem News(日本薬学会医薬科学部会) Volume: 21 Pages: 31-33
  • NAID: 130007921699
• [Presentation] 肥満・生活習慣病における核内受容体・転写共役因子の病態生理的意義の解明 (2012)
  • Author(s): 亀井康富
  • Organizer: 第33回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-10-11
  • Invited
• [Presentation] 肝臓脂肪合成におけるDNAメチル化制御 (2012)
  • Author(s): 亀井康富、江原逹弥、小川佳宏
  • Organizer: 第17回 アディポサイエンス研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病と脂質代謝の遺伝子発現調節 (2011)
  • Author(s): 亀井康富、江原達弥、高橋真由美、袁勲梅、小川佳宏
  • Organizer: 第24回日本動物細胞工学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-07-23
• [Presentation] 生活習慣病とDNAメチル化:新生仔期の肝臓におけるde novo脂肪合成のエピジェネティクス制御 (2011)
  • Author(s): 亀井康富、江原達弥、高橋真由美、袁勲梅、小川佳宏
  • Organizer: 第5回日本エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2011-05-19
• [Presentation] 生活習慣病とDNAメチル化 (2011)
  • Author(s): 亀井康富、小川佳宏
  • Organizer: 第65回日本栄養・食糧学会サテライトシンポジウムネスレ栄養科学会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-14
• [Book] 「生活習慣病とDNAメチル化」：栄養とエピジェネティクス－食による身体変化と生活習慣病の分子構造－ (2012)
  • Author(s): 亀井康富、小川佳宏
  • Publisher: 建帛社
• [Remarks]
  • URL: http://nutrition.life.kpu.ac.jp/
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/prm/index.html