新しい非アルコール性脂肪性肝炎モデルを用いた異所性脂肪蓄積の分子機構の解明

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 23126508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 菅波 孝祥 (菅波 孝洋) 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50343752)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 非アルコール性脂肪性肝炎 / マクロファージ / 肥満 / 線維化 / NASH(非アルコール性脂肪性肝炎) / 慢性炎症 / 異所性脂肪 / 脂肪組織 / アディポサイトカイン / 肝細胞癌 / 遊離脂肪酸

Outline of Annual Research Achievements

１．NASH発症における肝臓マクロファージの意義に関する検討：
我々が確立した新しいNASHモデル・MC4R-KOマウスの肝臓では、肥満の脂肪組織におけるcrown-like structure（CLS）に類似したマクロファージが肝細胞を取り囲む組織像が多数認められた（hepatic CLS: hCLS）。興味深いことに、hCLS数は線維化面積と正の相関を示すこと、hCLSの近傍にはαSMA陽性の筋線維芽細胞が認められ、コラーゲンが蓄積することが明らかになった。一方、野生型マウスに対する高脂肪食負荷や通常食飼育下のMC4R-KOマウスでは、hCLSを認めなかった。以上より、NASHの発症・進展に伴って肝臓におけるマクロファージの分布が変化することが明らかになり、hCLSがNASHにおける炎症慢性化や線維化発症に関与する可能性が示唆された。
２．NASH発症におけるレプチンの意義に関する検討：
四塩化炭素誘導性肝障害モデルなどを用いて、肝線維化におけるレプチンの意義が報告されている。MC4R-KOマウスは著しい高レプチン血症を呈するため、遺伝的にレプチンを欠損するob/obマウスとMC4R-KOマウスの比較を行った。高脂肪食負荷により、ob/obマウスにおいて体重や脂肪組織重量のより顕著な増加を認めたが、肝重量はMC4R-KOマウスでより増加した。ob/obマウスでは肝線維化は軽度に止まっており、MC4R-KOマウスで認められる高レプチン血症が肝線維化に関与する可能性が示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation. (2012)
  • Author(s): T. Suganami
  • Journal Title: Endocr. J. Volume: 59 Pages: 849-857
  • NAID: 10031123130
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly purified eicosapentaenoic acid increases interleukin-10 levels of peripheral blood monocytes in obese patients with dyslipidemia (2012)
  • Author(s): N. Satoh-Asahara, A. Shimatsu, Y. Sasaki, H. Nakaoka, A. Himeno, M. Tochiya, S. Kono, T. Takaya, K. Ono, H. Wada, T. Suganami, K. Hasegawa, Y. Ogawa
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: 35 Issue: 12 Pages: 2631-2639
  • DOI: 10.2337/dc12-0269
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Melanocortin-4 receptor-deficient mice as a novel mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2011)
  • Author(s): M. Itoh, T. Suganami, N. Nakagawa, M. Tanaka, Y. Yamamoto, Y. Kamei, S. Terai, I. Sakaida, Y. Ogawa
  • Journal Title: Am. J. Pathol. Volume: 179 Issue: 5 Pages: 2454-2463
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.07.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased expression of macrophage-inducible C-type lectin in adipose tissue of obese mice and humans (2011)
  • Author(s): M. Ichioka, T. Suganami, N. Tsuda, I. Shirakawa, Y. Hirata, N. Satoh-Asahara, Y. Shimoda, M. Tanaka, M. Kim-Saijo, Y. Miyamoto, Y. Kamei, M. Sata, Y. Ogawa
  • Journal Title: Diabetes Volume: 60 Issue: 3 Pages: 819-826
  • DOI: 10.2337/db10-0864
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Melanocortin-4 receptor-deficient mice as a novel mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2013)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: 2013 Keystone Symposia
  • Place of Presentation: Keystone, USA
  • Year and Date: 2013-01-27
• [Presentation] Adipose tissue inflammation and ectopic fat accumulation (2012)
  • Author(s): Takayoshi Suganami
  • Organizer: International Symposium for the Study of Obesity
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2012-10-13
  • Invited
• [Presentation] 脂肪組織炎症における飽和脂肪酸の意義 (2012)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-04-19
  • Invited
• [Presentation] メタボリックシンドロームの臓器相関における脂肪組織マクロファージの意義 (2011)
  • Author(s): 菅波孝祥、伊藤美智子、小川佳宏
  • Organizer: 第84回日本内分泌学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 脂肪組織の慢性炎症 (2011)
  • Author(s): 菅波孝祥、小川佳宏
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 病原体センサーと慢性炎症 (2011)
  • Author(s): 菅波孝祥、小川佳宏
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路
• [Presentation] Role of saturated fatty acids in adipose tissue inflammation (2011)
  • Author(s): 菅波孝祥、小川佳宏
  • Organizer: 第19回日本血管生物医学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Obesity and adipose tissue inflammation (2011)
  • Author(s): 菅波孝祥、小川佳宏
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Remarks] 東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/prm/index.html