アドレノメデュリンの脂肪組織における病態生理学的意義の解明

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 23126511
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 錦見 俊雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80291946)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2011: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: アドレノメデュリン / ノックアウトマウス / 脂肪組織 / 糖代謝 / 高脂肪食 / 血圧 / 脂肪細胞 / 肥満 / 脂質代謝

Outline of Annual Research Achievements

アドレノメデュリン（以下AM）は強力な降圧活性等、循環系に多彩な作用を有し、循環調節並びに循環器疾患の病態に深く関与している。最近の研究で脂肪組織においてもAMが高度に発現している事が示されている。我々も脂肪細胞がAMを著明に分泌している事を示し、AMが脂肪細胞分化を促進すること、lipolysis作用を有すること、ブドウ糖取り込み作用を有することなどを示した。しかしながら生体内におけるAMの脂肪細胞における意義は明らかでない事から本研究ではAMの脂肪組織特異的なKOマウスの樹立を試みた。AM遺伝子の第4 exonのAMをコードする領域の上流と下流にloxP配列を挿入し、第2,3exon に存在するもう１つの生理活性ペプチドPAMPはそのままにし、AM遺伝子のみを欠損させるコンディショナルKO マウスである。AM floxマウスをまず樹立した。次に脂肪細胞に特異的に発現するaP2をプロモーターに用いて、Creリコンビナーゼ過剰発現マウスを作製し、floxマウスと交配させて、最終的に脂肪細胞特異的AM欠損マウスを樹立した。このマウスの脂肪細胞ではPAMP遺伝子発現は野生型とかわらず、AM遺伝子発現のみが約20％に低下した。表現系としてはAM KOマウスで血圧が高い傾向が認められた。体型は野生型に比し、AM KOマウスで軽度やせ型であり、内臓脂肪も精巣周囲、腸間膜等、野生型に比べて少ない傾向を認めた。また開腹すると体重の増加は野生型に比べて低下傾向を認めたが、摂食量に差はなかった。今後この遺伝子改変マウスを用いてAMの糖代謝・脂質代謝における意義を解明していく予定である。脂肪由来のAMの血管・リンパ管新生作用なども合わせて検討し、脂肪組織でおこる慢性炎症細胞浸潤のドレナージにおけるAMの新しい意義も検討する予定である。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Transcriptional regulation of the fetal cardiac gene program. (2013)
  • Author(s): Kuwahara K, Nishikimi T, Nakao K
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 119 Pages: 198-203
  • NAID: 10030986728
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct immunochemiluminescent assay for proBNP and total BNP in human plasma#8211; proBNP and total BNP levels in healthy individuals and heart failure patients #8211; (2013)
  • Author(s): Nishikimi T, 他15名
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Complexity of molecular forms of B-type natriuretic peptide in heart failure. (2013)
  • Author(s): Nishikimi T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kangawa K, Minamino N, Nakao K.
  • Journal Title: Heart Volume: 99 Issue: 10 Pages: 677-679
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2012-302929
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenomedullin in cardiovascular disease: a useful biomarker, its pathological roles and therapeutic application. (2013)
  • Author(s): Nishikimi T, 他4名
  • Journal Title: Curr. Protein Peptide Sci. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effect of glycosylation on plasma N-terminal proBNP-76 levels in patients with heart or renal failure (2012)
  • Author(s): Nishikimi T, Nakao K, et al
  • Journal Title: Heart Volume: 98 Issue: 2 Pages: 152-161
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2011-300102
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice. (2012)
  • Author(s): Minami T, Nakao K, et al
  • Journal Title: EMBO J. Volume: 31 Issue: 23 Pages: 4428-4440
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.296
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 心疾患のバイオマーカーとしてのBNPの意義ー基礎的・臨床的観点からー (2012)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 70 Pages: 774-784
• [Journal Article] BNP、ANPと高血圧 (2012)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Journal Title: 血圧 Volume: 19 Pages: 42-47
• [Journal Article] 降圧薬としてのエンドセリン拮抗薬、PDE５阻害薬―治療抵抗性高血圧におけるエンドセリン拮抗薬、PDE５阻害薬の可能性― (2012)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Journal Title: 循環器内科 Volume: 72 Pages: 515-520
  • NAID: 40019499216
• [Journal Article] Diverse molecular forms of plasma B-type natriuretic peptide in heart failure (2011)
  • Author(s): Nishikimi T, Minamino N, Nakao K
  • Journal Title: Curr Heart Fail Rep 2011;8:140-6 Volume: 8 Issue: 2 Pages: 140-146
  • DOI: 10.1007/s11897-011-0051-y
  • NAID: 120003184065
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Current biochemistry molecular biology, and clinical relevance of natriuretic peptides (2011)
  • Author(s): Nishikimi T, Kuwahara K, Nakao K
  • Journal Title: J Cardiol Volume: 57 Issue: 2 Pages: 131-140
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2011.01.002
  • NAID: 10031159554
  • Peer Reviewed
• [Presentation] BNP測定の値と診方ーBNP関連ペプチドの最新知見ー (2013)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Organizer: The 77th Annual Scientific Meeting of Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 横浜パシフィコ、横浜
  • Year and Date: 2013-03-15
• [Presentation] B-type natriuretic peptide revisited (2012)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Organizer: 第16回日本心血管内分泌代謝学会
  • Place of Presentation: 東京大学構内鉄門講堂、東京
  • Year and Date: 2012-11-23
• [Presentation] ヒト血漿に置けるproBNP, total BNP直接測定法の確立ー健常者、心不全患者における検討 (2012)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Organizer: 第35回日本高血圧学会
  • Place of Presentation: ウエスチン名古屋キャッスルホテル、名古屋
  • Year and Date: 2012-10-24
• [Presentation] proBNP, total BNP直接化学発光測定法の確立ー心不全患者における検討 (2012)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Organizer: 第60回 日本心臓病学術集会
  • Place of Presentation: 金沢全日空ホテル、金沢
  • Year and Date: 2012-09-14
• [Presentation] BNP関連ペプチドの最新知見 (2012)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Organizer: The 76th Annual Scientific Meeting of The Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 国際会議場(Fukuoka, Japan)
• [Presentation] 高血圧性左室肥大・潜在性心機能低下のサロゲートマーカーとしての血漿BNP測定の意義と問題点(Up to Date) (2011)
  • Author(s): 錦見俊雄
  • Organizer: 第34回日本日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 栃木文化センター(宇都宮、栃木)
• [Presentation] BNP遺伝子発現調節領域におけるserum response factor応答領域の新たなる同定とその心筋細胞肥大反応における意義 (2011)
  • Author(s): 桑原宏一郎、錦見俊雄, 他8名
  • Organizer: 第15回日本心血管内分泌学会
  • Place of Presentation: ライフサイエンスセンター(大阪)
• [Presentation] Analysis of circulating glycosylated N-teminal-proBNP and nonglycosylated N-terminal proBNP in patients with heart failure (HF) and chronic renal failure (CRF) on hemodialysis (2011)
  • Author(s): Nishikimi T, 他8名
  • Organizer: ESC Congress 2011
  • Place of Presentation: Convension Center (Paris, France)
• [Presentation] Induction of Myocardin-Related Transcription Factor-A Contributes to the Phenotypic Alteration of Vascular Smooth Muscle Cells and Plays a Pivotal Role in Vascular Remodeling (2011)
  • Author(s): Minami T, Nishikimi T, 他10名
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session
  • Place of Presentation: Convension Center (Orlando, USA)
• [Presentation] Increased HCN channels in failing hearts possibly contribute to ventricular arrhythmias (2011)
  • Author(s): Kuwabara Y, Nishikimi T, 他13名
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session
  • Place of Presentation: Convension Center (Orlando, USA)