核小体因子ＳＩＲＴ７による脂質蓄積制御機構の解明

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 23126521
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 山縣 和也 熊本大学, その他の研究科, 教授 (70324770)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 肝臓 / 脂質 / 代謝 / sirtuin / 核内受容体 / SIRT

Outline of Annual Research Achievements

Sirtuinは進化的に保存されたNAD依存性デアセチラーゼ又はADPリボシルトランスフェラーゼであり、哺乳類においては７種類のファミリー蛋白質（SIRT1-7）が存在する。核に存在するSIRT1、SIRT6およびミトコンドリアに局在するSIRT3については、その活性亢進により肝における糖脂質代謝が改善することが報告されている。
SIRT7は核（特に核小体）に局在するsirtuinであるが、代謝との関連は不明である。そこで高脂肪食負荷SIRT7ノックアウトマウスについて検討を行ったところ、ノックアウトマウスの肝における中性脂肪含量の低下およびインスリン感受性・耐糖能が良好であることが明らかになった。SIRT7ノックアウトマウスおよびコントロールマウスの肝臓における発現遺伝子について検討を行ったところ、ノックアウトマウス肝において、脂肪酸トランスポーターであるCd36の発現が低下していることが明らかになった。Cd36遺伝子発現は核内受容体型転写因子であるTR4により制御されていることが知られている。そこでTR4の発現レベルについて検討を行ったところ、TR4 mRNAの発現量はノックアウトとコントロールマウスで同程度であったが、TR4蛋白量についてはノックアウトマウスにおいて有意に低下していることが判明した。
SIRT7は転写因子TR4の肝における発現を蛋白レベルで制御することで、肝における脂質蓄積量を制御している可能性が考えられた。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Anks4b, a novel target of HNF4α interacts with GRP78 and regulates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in pancreatic β-cells (2012)
  • Author(s): Sato Y, Hatta M, Karim MF, Sawa T, Wei F-Y, Sato S, Magnuson MA, Gonzalez FJ, Tomizawa K, Akaike T, Yoshizawa T, and Yamagata K
  • Journal Title: J. Biol. Chem Volume: 287 Issue: 27 Pages: 23236-23245
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.368779
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of hepatocyte growth factor activator (Hgfac) gene as a target of HNF1α in mouse β-cells (2012)
  • Author(s): Ohki T, Sato Y, Yoshizawa T, Yamamura K, Yamada K, Yamagata K
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 425 Issue: 3 Pages: 619-624
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.07.134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel function of transthyretin in pancreatic alpha cells. (2012)
  • Author(s): Su Y. et al.
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 586 Issue: 23 Pages: 4215-4222
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.10.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Voltage-gated K^+ channel KCNQ1 regulates insulin secretion in MIN6 β-cell line (2011)
  • Author(s): Yamagata K., et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 407 Pages: 620-625
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficit of Lys-tRNA Modification by Cdkal1 Causes the Development of Type 2 Diabetes in Mice (2011)
  • Author(s): Wei FY., et al
  • Journal Title: J.Clin.Invest. Volume: 121 Pages: 3598-3608
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features of Japanese type 2 diabetics with insulinogenic index in normal range after treatment of glucotoxicity (2011)
  • Author(s): Iwahashi H., et al
  • Journal Title: Diabetol Int Volume: 2 Pages: 208-213
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Sirtuinによる肝臓脂肪蓄積制御機構 (2012)
  • Author(s): 山縣和也
  • Organizer: 第62回日本体質医学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府）
  • Year and Date: 2012-11-03
  • Invited
• [Presentation] 核小体因子SIRT7による肝臓内脂質蓄積制御機構 (2012)
  • Author(s): 山縣和也
  • Organizer: 第33回日本肥満学会
  • Place of Presentation: グランビア京都（京都府）
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] 核小体因子SIRT7による糖脂質代謝制御 (2011)
  • Author(s): 山縣和也
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台会議場(兵庫県)
  • Year and Date: 2011-09-24
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部病態生化学分野
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html
• [Remarks]
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochein2.html