幼若期ストレスによる食欲制御メカニズムの破綻

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 23126524
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 高柳 友紀 自治医科大学, 医学部, 講師 (10418890)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2012: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2011: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: オキシトシン / PrRP / セロトニン / 幼若期 / ストレス / 摂食 / 酸素消費量

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、幼若期に形成されるPrRP産生ニューロン－オキシトシン産生ニューロン－セロトニン作動性ニューロン回路が、幼若期ストレスによって可塑的に変化し、将来の摂食行動を規定しているという仮説の検証を行うことである。
まず、成体においてPrRP産生ニューロン－オキシトシン産生ニューロン回路が摂食を抑制するかを検討した。PrRP遺伝子欠損マウスとオキシトシン受容体遺伝子欠損マウスでは、野生型と比較して一回摂食量が暗期特異的に増大していた。また、一回摂食量を決定する末梢の満腹物質であるコレシストキニン（CCK）を投与すると、野生型では視床下部室傍核、視索上核、分界条床核に存在するオキシトシン産生ニューロンが活性化されたが、PrRP遺伝子欠損マウスではこの活性化が抑制された。これらのことから、暗期においてCCKはPrRP-オキシトシン系を介して満腹信号を伝達している可能性が示唆された。更に、成体においてオキシトシン産生ニューロン－セロトニン作動性ニューロン回路が摂食を抑制するかを、オキシトシン受容体遺伝子座にVenusをノックインしたマウスを利用して検討した。摂食あるいはCCK投与によって、オキシトシン受容体を発現するセロトニン作動性ニューロンの活性化が確認された。
一方で、母仔分離ストレスによって、仔のオキシトシン産生ニューロンが活性化されることを明らかにした。昨年度の結果とあわせると、幼若期ストレスによるオキシトシン系の活性化が将来の肥満に影響を与える可能性が示唆された。
さらに、PrRP産生ニューロン－オキシトシン産生ニューロン－セロトニン作動性ニューロン回路を詳細に明らかにする目的で、PrRP産生ニューロンあるいはオキシトシン産生ニューロンを部位・時間特異的に破壊できるトランスジェニックラットを作製した。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of prolactin-releasing peptide in the activation of oxytocin neurones in response to food intake. (2013)
  • Author(s): Yamashita,M., Takayanagi,Y., Yoshida,M., Nishimori,K., Kusama, M. and Onaka,T.
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 25 Issue: 5 Pages: 455-465
  • DOI: 10.1111/jne.12019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] プロラクチン放出ペプチド(PrRP) (2012)
  • Author(s): 高柳友紀
  • Journal Title: Clinical Neuroscienceニューロペプチドーupdate Volume: Vol.30 Pages: 176-177
• [Journal Article] オキシトシンとストレス緩和作用 (2012)
  • Author(s): 尾仲達史
  • Journal Title: Clinical Neuroscienceニューロペプチドーupdate Volume: Vol.30 Pages: 212-215
• [Journal Article] Roles of oxytocin neurones in the control of stress, energy metabolism, and social behaviour (2012)
  • Author(s): Onaka T, Takayanagi Y, Yoshida M
  • Journal Title: J Neuroendocrinol Volume: 24 Issue: 4 Pages: 587-598
  • DOI: 10.1111/j.1365-2826.2012.02300.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] エネルギー代謝とストレスにおけるPrRP－オキシトシン系の働き (2012)
  • Author(s): 高柳友紀
  • Organizer: 第39回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場（福岡県）
  • Year and Date: 2012-09-28
  • Invited
• [Presentation] Roles of PrRP-oxytocin system in the control of food intake (2012)
  • Author(s): Takayanagi Y
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 松本文化会館(長野県)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] 摂食とストレスと社会記憶におけるオキシトシンの働き (2012)
  • Author(s): 尾仲達史
  • Organizer: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 山梨大学甲府キャンパス(山梨県)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-28
• [Presentation] ストレス、摂食、そして社会行動:オキシトシン、バゾプレシンの働き (2011)
  • Author(s): 尾仲達史
  • Organizer: 第15回日本行動神経内分泌研究会・第15回鋤鼻研究会合同集会
  • Place of Presentation: 八王子セミナーハウス(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-01
• [Presentation] PrRPの抗肥満と抗加齢作用の研究 (2011)
  • Author(s): 尾仲達史
  • Organizer: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-28