異所性脂肪蓄積機構とマイオスタチンによる脂肪細胞肥大化制御機構の解明

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 23126527
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 土田 邦博 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (30281091)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 異所性脂肪蓄積 / 間葉系前駆細胞 / 脂肪形成 / 骨形成 / マイオスタチン / 小分子RNA / 組織間相互作用 / 異所性脂肪 / 骨格筋 / 幹細胞 / 細胞分化 / TGF-βファミリー / 脂肪肝 / プロテオミクス

Outline of Annual Research Achievements

皮下脂肪、内臓脂肪に加えて、体内に蓄積するの第３の脂肪が異所性脂肪である。異所性脂肪は、骨格筋、肝臓、血管壁等の本来脂肪の過剰な蓄積が望ましくない組織に沈着し、体全体の恒常性維持において、インスリン感受性の変化、糖や脂質の代謝に変動を来たし、肥満、糖尿病、動脈硬化病態に関与する。本研究では、骨格筋に沈着する脂肪の基になる脂肪幹細胞の解析を進展させた。マウスやヒト筋組織の間質に筋衛星細胞（筋芽細胞の基になる特殊な体性幹細胞）とは異なった間葉系前駆細胞が存在し、筋内の脂肪沈着、異所性脂肪蓄積に大きく寄与する事が分かった。筋衛星細胞は、従来の報告とは異なり、脂肪細胞分化は示さなかった。発見した脂肪前駆細胞は血小板由来増殖因子受容体α陽性、Sca1陽性、CD90陽性であった。同定細胞は、筋芽細胞の筋管形成にも影響する。次に、マイオスタチンと呼ばれる筋由来のTGF-βファミリーに属するマイオカインの解析を推進させた。マイオスタチンは筋芽細胞の増殖や分化を強力に抑制するためマイオスタチン阻害では著しい筋肥大を生じる。そして、皮下脂肪、内臓脂肪の量が低下し、高脂肪食負荷時のインスリン代謝の悪化や肥満、脂肪肝形成を阻止する。マイオスタチンの作用を仲介する小分子RNAの解析を行い、miR486, 93等が、マイオスタチンによる筋管径の制御に関与する可能性を示唆する結果を得た。また、マイオスタチン阻害により骨密度の上昇が見られる事を、マイクロCTを用いた画像解析で示した。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Mechanism of cell interactions with water-dispersed carbon nanohorns. (2013)
  • Author(s): Murakami T
  • Journal Title: Nanosci Nanotech Lett Volume: VOL.5 Issue: 3 Pages: 402-407
  • DOI: 10.1166/nnl.2013.1544
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteogenic differentiation capacity of human skeletal muscle-derived progenitor (2013)
  • Author(s): Oishi T, Uezumi A, Kanaji A, Yamamoto N, Yamaguchi A, Yamada H, Tsuchida K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Issue: 2 Pages: e56641-e56641
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056641
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An inhibitor of transforming growth factor beta type I receptor ameliorates muscle atrophy in a mouse model of caveolin 3-deficient muscular dystrophy (2012)
  • Author(s): Ohsawa Y, Okada T, Nishimatsu SI, Ishizaki M, Suga T, Fujino M, Murakami T, Uchino M, Tsuchida K, Noji S, Hinohara A, Shimizu T, Shimizu K, Sunada Y
  • Journal Title: Lab Invest Volume: 78 Issue: 8 Pages: 1100-1114
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.78
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of inorganic nanomaterials as therapeutic vehicles. (2012)
  • Author(s): Murakami T
  • Journal Title: Recent Advances Medicinal Chemistry Volume: VOL.1 Pages: 165-188
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An inhibitor of transforming growth factor beta type I receptor ameliorates muscle atrophy in a mouse model of caveolin 3-deficient muscular dystrophy (2012)
  • Author(s): Ohsawa Y., Tsuchida K., 他12名
  • Journal Title: Lab.Invest. Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fibrosis and adipogenesis originate from a common mesenchymal progenitor in skeletal muscle (2011)
  • Author(s): Uezumi A, Ito T, Morikawa D, Shimizu N, Yoneda T, Segawa M, Yamaguchi M, Ogawa R, Matev MM, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Tsujikawa K, Tsuchida K, Yamamoto H, Fukada S
  • Journal Title: J Cell Sci Volume: 124(21) Issue: 21 Pages: 3654-3664
  • DOI: 10.1242/jcs.086629
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Single-walled carbon nanohorns as drug carriers : adsorption of prednisolone and anti-inflammatory effects on arthritis (2011)
  • Author(s): Nakamura M., Tsuchida K., 他6名
  • Journal Title: Nanotechnology Volume: 22巻 Issue: 46 Pages: 465102-465102
  • DOI: 10.1088/0957-4484/22/46/465102
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] マイオスタチンの発現抑制による治療 (2011)
  • Author(s): 川上恵美、土田邦博, 他3名
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 62巻 Pages: 146-150
• [Journal Article] 骨格筋内在性の間葉系前駆細胞 (2011)
  • Author(s): 上住聡芳、深田宗一朗、土田邦博
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 62巻 Pages: 157-160
• [Journal Article] 骨格筋内脂肪の形成に寄与する間葉系前駆細胞の同定 (2011)
  • Author(s): 上住聡芳、土田邦博
  • Journal Title: 日本老年医学会雑誌 Volume: 48巻 Pages: 99-103
  • NAID: 10030469170
• [Journal Article] 骨格筋内脂肪形成のメカニズム (2011)
  • Author(s): 上住聡芳、深田宗一朗、土田邦博
  • Journal Title: Modern Physician Volume: 31巻 Pages: 1313-1315
• [Presentation] 変形性関節症の軟骨細胞に対する網羅的プロテオミクス解析 (2012)
  • Author(s): 池田大樹、上田洋司、土田邦博、山田治基
  • Organizer: 第25回日本軟骨代謝学会
  • Place of Presentation: ウィルあいち(愛知県)
  • Year and Date: 2012-03-10
• [Presentation] Prevention of fat mass increase and hepatic steatosis by myostatin inhibition. (2012)
  • Author(s): Tsuchida K
  • Organizer: 2nd World Congress of Endobolism
  • Place of Presentation: Beijin, China
  • Invited
• [Presentation] BMP-3b acts as a novel adipocytokine that inhibits adipogenesis and BMP-3b transgenic mice are resistant to high-fat diet induced obesity. (2012)
  • Author(s): Hino J
  • Organizer: 9th International Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • Place of Presentation: California, U.S.A.
• [Presentation] 骨格筋（白筋）を増加させる方法. (2012)
  • Author(s): 土田邦博
  • Organizer: 第12回日本抗加齢医学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 （神奈川県）
  • Invited
• [Presentation] Roles for nonmyogenic mesenchymal progenitors in skeletal muscle regeneration. (2012)
  • Author(s): Uezumi A
  • Organizer: FASEB SRC
  • Place of Presentation: Lucca, Italy
• [Presentation] 幹細胞の動態から見た骨格筋の脂肪化と線維化の分子機構. (2012)
  • Author(s): 土田邦博
  • Organizer: 第29回小児神経筋疾患懇話会
  • Place of Presentation: 東京ステーションカンファレンス（東京都）
  • Invited
• [Presentation] マイオスタチンの機能制御による骨格筋量増加と筋力増強. (2012)
  • Author(s): 土田邦博
  • Organizer: 第27回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • Invited
• [Presentation] ナノテクノロジーとDDS. (2012)
  • Author(s): 土田邦博
  • Organizer: 第14回snns研究会学術集会
  • Place of Presentation: ウィンク愛知（愛知県）
  • Invited
• [Presentation] マイオスタチン欠損骨格筋肥大とmicroRNAsの関係. (2012)
  • Author(s): 常陸圭介
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] BMP-3bの脂肪組織過剰発現マウスによる抗肥満作用及び細胞内情報伝達系の解明. (2012)
  • Author(s): 日野純
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡県）
• [Presentation] Interaction between non-myogenic mesenchymal progenitors and muscle cells (2011)
  • Author(s): 上住聡芳、上田邦博
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] マイオスタチン欠損骨格筋肥大におけるmicroRNAの役割 (2011)
  • Author(s): 常陸圭介、土田邦博
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] Characterization of follistatin and novel mesenchymal stem cells regulating skeletal muscle mass and fat mass (2011)
  • Author(s): 土田邦博
  • Organizer: International Conference on Muscle Wasting 2011
  • Place of Presentation: Ascona, Switzerland
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Presentation] 骨格筋量調節に関わるマイクロRNAの解析 (2011)
  • Author(s): 常陸圭介、土田邦博
  • Organizer: 第3回RNAi研究会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル(広島市)
  • Year and Date: 2011-08-26
• [Presentation] ヒト骨格筋由来幹細胞の骨分化についての検討 (2011)
  • Author(s): 大石央代、上住聡芳、金治有彦、土田邦博、山田治基
  • Organizer: 第29回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪市)
  • Year and Date: 2011-07-28
• [Book] 生体の科学 (2013)
  • Author(s): 上住聡芳、土田邦博
  • Total Pages: 192
  • Publisher: 医学書院
• [Remarks] 藤田保健衛生大学総合医科学研究所難病治療学研究部門ホームページ
  • URL: http://info.fujita-hu.ac.jp/~nanbyou/nanbyou/Top.html
• [Remarks]
  • URL: http://info.fujita-hu.ac.jp/~nanbyou/nanbyou/Top.html