ＨＬＡアレルと強く関連する薬剤副作用の惹起分子同定と作用機序

• Project Area: HLA polymorphism, disease and evolution
• Project/Area Number: 23133507
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute of Genetics
• Principal Investigator: 井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 教授 (00192500)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2012: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: HLA

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ヒト６番染色体のHLA領域における薬剤感受性について検討する。そのために、次世代シーケンサーによるHLA領域の詳細な変異検索をおこなっている。
薬剤は時に、有害な反応（副作用）を示す場合がある。その副作用が重篤な場合には、患者が死に至る例もあることから、その機序解明は目下の急務である。特に重篤な薬剤副作用の発生により薬剤が市場から撤退する事例もあり、個々人の遺伝的背景と薬剤副作用の関連は注目されてきた。近年、ゲノムワイドな遺伝学的関連解析の結果から、特定の薬剤副作用とHLAアレルとに非常に強い関連があることが明らかになってきた。しかしながら、どういった分子（薬剤、薬剤産物とペプチドの複合体が予測される）によって副作用が惹起されるか、かつ関与する免疫応答機序もまったく不明である。
以上を踏まえ、本研究では、HLAアレルと薬剤副作用に関する原因分子の同定、及び発生機序の解明を目的とする。そのため特異的なHLAアレル発現細胞を作製し（HLA-A*33:03）、塩酸チクロピジン投与後、HLAアレルに結合しているペプチド分子（薬剤もしくは薬剤代謝物との複合体）の同定、及びそれを用いた免疫応答機能解析を試みた。同時にコンピュータモデリングをおこない、HLA-A*33:01のペプチド結合領域に相同性を有する薬剤代謝産物の同定をおこなった。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Detection of ancestry informative HLA alleles confirms the admixed origins of Japanese population. (2013)
  • Author(s): Nakaoka H, Mitsunaga S, Hosomichi K, Shyh-Yuh L, Sawamoto T, Fujiwara T, Tsutsui N, Suematsu K, Shinagawa A, Inoko H, Inoue I.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8 Issue: 4 Pages: e60793-e60793
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060793
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing identifies novel rheumatoid arthritis-susceptible variants in the BTNL2. (2013)
  • Author(s): Mitsunaga S, Hosomichi K, Okudaira Y, Nakaoka H, Kunii N, Suzuki Y, Kuwana M, Sato S, Kaneko Y, Homma Y, Kashiwase K, Azuma F, Kulski JK, Inoue I, Inoko H.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 58 Issue: 4 Pages: 210-215
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.2
  • NAID: 10031169422
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improved loop-mediated isothermal amplification for HLA-DRB1 genotyping using RecA and a restriction enzyme for enhanced amplification specificity. (2013)
  • Author(s): Mitsunaga S, et al.
  • Journal Title: Immunogenetics Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Replication Study and Meta-Analysis of Human Non-Obstructive Azoospermia in Japanese Populations. (2013)
  • Author(s): Sato Y, et al.
  • Journal Title: Biology of Reproduction Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] piggyBac-mediated generation of stable transfectants with surface human leukocyte antigen expression from a small number of cells. (2013)
  • Author(s): Miura H, et al.
  • Journal Title: Analytical Biochemistry Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Associations between six classical HLA loci and rheumatoid arthritis: a comprehensive analysis (2012)
  • Author(s): S. Mitsunaga, Y. Suzuki, M. Kuwana, S. Sato, Y. Kaneko, Y. Homma, A. Narita, K. Kashiwase, Y. Okudaira, I. Inoue, J. K. Kulski and H. Inoko
  • Journal Title: Tissue Antigens Volume: Vol.80 Issue: 1 Pages: 16-25
  • DOI: 10.1111/j.1399-0039.2012.01872.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Systems Genetics Approach Provides a Bridge from Discovered Genetic Variants to Biological Pathways in Rheumatoid Arthritis (2011)
  • Author(s): Nakaoka Hirofumi; Cui Tailin; Tajima Atsushi, et al
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 6:9 Issue: 9 Pages: e25389-e25389
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025389
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exact break point of a 50 kb deletion 8 kb centromeric of the HLA-A locus with HLA-A*24:02 : the same deletion observed in other A*24 alleles and A*23:01 allele (2011)
  • Author(s): Mitsunaga Shigeki; Okudaira Yuko; Kunii Nanae, et al
  • Journal Title: IMMUNOGENETICS Volume: 63:8 Issue: 8 Pages: 467-474
  • DOI: 10.1007/s00251-011-0521-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Particular human leukocyte antigen alleles are associated with biochemical traits in the Japanese population (2011)
  • Author(s): Mitsunaga Shigeki; Homma Yasuhiko; Narita Akira, et al
  • Journal Title: HUMAN IMMUNOLOGY Volume: 72:7 Issue: 7 Pages: 566-570
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2011.03.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between six classical HLA loci and rheumatoid arthritis : a comprehensive analysis
  • Author(s): Mitsunaga S, et al
  • Journal Title: Tissue Antigens Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Medical genomics by exome re-sequencing and target re-sequencing of the HLA region (2011)
  • Author(s): Kazuyoshi Hosomichi, Ituro Inoue
  • Organizer: MBSJ 2011-The 34th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama (Yokohama Kanagawa)
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Book] 病気はどこで生まれるのか 進化医学でさぐる病気のしくみ （知りたい！サイエンス） (2012)
  • Author(s): 井ノ上 逸朗
  • Total Pages: 223
  • Publisher: 技術評論社