がん治療抵抗性のシステム的解析

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 23134502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 北嶋 繁孝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30186241)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000); Fiscal Year 2012: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2011: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: ストレス応答 / 転写制御 / システムズ解析 / DNA傷害応答 / ATF3 / p53 / Death receptor / TRAIL併用療法 / がん治療 / 転写因子

Research Abstract

本研究では、我々がこれまで明らかにしたストレス応答転写因子ATF3の下流標的遺伝子の網羅的探索に基づいて、システムズ・バイオロジーの統合的手法を用いてがん細胞と正常細胞のストレス制御ネットワークの特性を明らかにし新たながん治療戦略による難治がん医療の確立に貢献することを目標としている。マウス飼育の問題による経費の繰り越しを行ったが以下の成果を得た。１）ストレス応答転写因子ATF3のがん抑制機能が、細胞死関連遺伝子と細胞周期因子に対して相反する効果によることを明らかにした（PLosONE 6(10):e26848, 2011）。さらに、がん細胞選択的アポトーシスに関わる細胞死受容体Death receptor5 (DR5)がATF3の標的遺伝子であることを見出し、がん治療薬Camptothecinはp53-ATF3-DR5の転写カスケード経路によるがん細胞死に深く関わることを報告した。難治がんのTRAIL併用療法の分子基盤を明らかにした（Oncogene　2012 ;31(17):2210-21）。２）タイプI糖尿病のヒト及びモデル膵b細胞炎症性細胞死の網羅的発現解析より、JunB/ATF3が炎症から細胞を守ることを見出し、新たな治療標的となることを報告した（Oncogene 2012;　31(13):1723-32.）。３）p53, ATF3の単独あるいはダブルノックアウトマウス細胞のDNA傷害応答の網羅的解析を、東大宮野研と連携し共同研究により進めた（平成24年度がん学会発表、平成24年附置研究所ネットワーク国際シンポジウム発表、25年度分子生物学会発表）。さらに、microRNA応答のアレイ解析も進めた。
以上より、抗がん治療におけるDNA傷害においては、ATF3は様々な標的遺伝子制御を介してがんの悪性化、治療抵抗性に関わっていることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Role of ATF3 in synergistic cancer cell killing by a combination of HDAC inhibitors and agonistic anti-DR5 antibody through ER stress in human colon cancer cells. (2014)
  • Author(s): Liu J, Edagawa M, Goshima H, Inoue M, Yagita H, Liu Z, Kitajima S.
  • Journal Title: BBRC Volume: 445(2) Issue: 2 Pages: 320-326
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.184
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypothalamic ATF3 is involved in regulating glucose and energy metabolism in mice. (2013)
  • Author(s): Lee YS, Sasaki T, Kobayashi M, Kikuchi O, Kim HJ, Yokota-Hashimoto H, Shimpuku M, Susanti VY, Ido-Kitamura Y, Kimura K, Inoue H, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Miyoshi J, Ohya S, Tanaka Y, Kitajima S, Kitamura T.
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 56(6) Issue: 6 Pages: 1383-1393
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2879-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional properties of Mammalian elongin A and its role in stress response. (2013)
  • Author(s): Kawauchi J, Inoue M, Fukuda M, Uchida Y, Yasukawa T, Conaway RC, Conaway JW, Aso T,
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 288(34) Issue: 34 Pages: 24302-24315
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.496703
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Key role of ATF3 in p53-dependent DR5 induction upon DNA damage of human colon cancer cells. (2012)
  • Author(s): Taketani K, Kawauchi J, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Tanaka Y, Sakai T, Miyoshi J, Maehara Y, Kitajima S.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 31(17) Issue: 17 Pages: 2210-21
  • DOI: 10.1038/onc.2011.397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanism of Transcriptional Termination (2012)
  • Author(s): Kawauchi J, Kitajima S.
  • Journal Title: Encyclopedia of Systems Biology Volume: chapter 1408 Pages: 1408-1408
  • DOI: 10.1007/978-1-4419-9863-7_1408
  • ISBN: 9781441998620, 9781441998637
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional elongation factor elongin A regulates retinoic acid-induced gene expression during neuronal differentiation. (2012)
  • Author(s): Yasukawa T, Bhatt S, Takeuchi T, Kawauchi J, Takahashi H, Tsutsui A, Muraoka T, Inoue M, Tsuda M, Kitajima S, Conaway RC, Conaway JW, Trainor PA, Aso T.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 2(5) Issue: 5 Pages: 1129-36
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2012.09.031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic b-cells activate a JunB/ATF3-dependent survival pathway during inflammation (2011)
  • Author(s): Gurzov EN, et al
  • Journal Title: Oncogene Volume: 31(13) Issue: 13 Pages: 1723-1732
  • DOI: 10.1038/onc.2011.353
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systems analysis of ATF3 in stress response and cancer reveals opposing effects on pro-apoptotic genes in p53 pathway (2011)
  • Author(s): Tanaka Y, et al
  • Journal Title: PLosONE Volume: 6(10)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pol II CTD脱リン酸化酵素FCP1のDNA Damage Responseにおける役割 (2013)
  • Author(s): 福本悟史、高屋俊輔、小高愛未、川内潤也、北嶋繁孝
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] ヒト大腸がん細胞におけるWnt-ATF3の同定と機能解析 (2013)
  • Author(s): 井上允、藤沢晃久、枝川真、川内潤也、関根茂樹、北嶋繁孝
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] p53非依存性ストレス応答によるDeath Receptor(DR)5発現誘導におけるATF3の役割 (2013)
  • Author(s): 枝川真、五嶋大統、新井菜月、川内潤也、前原喜彦、北嶋繁孝
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] p53非存在下でのATF3の機能 (2013)
  • Author(s): 内田洋平、川内 潤也、Paul Sheridan、山口類、井元清哉、宮野悟、北嶋繁孝
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] がんのストレス応答と治療抵抗性のシステムズ解析 (2013)
  • Author(s): 北嶋繁孝、川内潤也、内田洋平、谷本幸介
  • Organizer: 「システムがん」平成25年度班会議
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ｐ53非依存性Death receptor pathway(DR5)発現誘導におけるATF3の機能 (2012)
  • Author(s): 五嶋 大統、川内 潤也、枝川 真、平田 学、宮城 知香、井上 允、北嶋 繁孝
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] ストレス応答におけるP53-ATF3間の機能的相互作用とその働き (2012)
  • Author(s): 枝川 真、川内 潤也、井上 允、内田 洋平、田中裕二郎、Paul Sheridan、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、前原 喜彦、北嶋 繁孝
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] ストレス反応におけるmammalian ElonginAの特徴と役割 (2012)
  • Author(s): 井上 允、川内 潤也、安川 孝史，麻生 悌二郎，北嶋 繁孝
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] ストレス誘導性転写因子ATF3とp53の機能的相互作用 (2012)
  • Author(s): 川内 潤也、山口類、井元清哉、宮野悟、北嶋繁孝
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] Stress code of p53-ATF3 axis in cancer and anti-cancer treatment (2012)
  • Author(s): Kitajima S
  • Organizer: BIT's 5th Annual Congress of Cancer
  • Place of Presentation: Beijing
  • Invited
• [Presentation] 新規抗ATF3モノクローナル抗体を用いた組織発現解析とChIP-seq解析 (2011)
  • Author(s): 大屋沙織, ら
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-15
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いたp53-ATF3制御系のシステムズ解析 (2011)
  • Author(s): 宮本大貴, ら
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-15
• [Presentation] ヒト大腸がん細胞におけるATF3のDR5誘導機能の解析-DNA damage誘導DR5発現におけるp53とATF3の相互作用 (2011)
  • Author(s): 武谷憲二, ら
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] P53非依存性DR5発現誘導におけるATF3の機能 (2011)
  • Author(s): 宮城知香, ら
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] ストレス応答遺伝子ATF3とp53によるWnt阻害因子DKK1の発現制御解析 (2011)
  • Author(s): 三田村潤, ら
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Remarks] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化分野研究概要
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/research.html
• [Remarks] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化分野発表論文
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/publications.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/open.html