乳癌の分子サブタイプ分類と個別化抗癌剤治療の開発

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 23134503
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥20,800,000 (Direct Cost: ¥16,000,000、Indirect Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2012: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2011: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: 乳がん / サブタイプ分類 / 抗がん剤感受性 / クラスタリング / 主成分分析法 / SiGN-BN / 乳がんの個性診断 / ゲノム情報処理 / バイオインフォマティクス / 遺伝子発現情報

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、これまでにパクリタキセルの術前化学療法を受ける乳がん患者に対し、5 遺伝子からなる乳がんのパクリタキセル治療応答性診断システムを構築した。しかし、この診断システムの検証のための臨床試験では、パクリタキセルの奏功率を向上させるには至らないという結果になった。一方、パクリタキセル治療症例50 例の遺伝子発現情報を用いたunsupervised クラスター解析を行った結果、5 種のサブタイプ（luminal A, luminal B or C, HER2(＋) , basal-like, normal-like）に分類され、luminal A 乳がんのすべてが、日本乳癌学会による乳がんの病理学的抗がん剤治療効果判定基準のGrade0 -1b と診断され、無効群と判断した。このことから乳がんの各サブタイプでパクリタキセルの奏効率はかなり異なり、サブタイプ毎に治療応答性診断システムを構築する新たな戦略が必要である。しかし、これまで遺伝子発現情報を用いたクラスター解析では、使用する遺伝子、対象とする乳がんによって、同一症例が異なるサブタイプに分類されることもあり、そこで、サブタイプ分類法として新規Lassoクラスタリング法を開発した。また、この新規サブタイプ分類法に基づき分類されたグループの細胞機能特異性を、主成分分析法を中心とした新規解析法を基に検出した。さらに、東大医科学研究所ヒトゲノム解析センターが供給する解析ツール、SiGN-BN（サイン-BN）による解析を進めた。これは遺伝子発現データから遺伝子ネットワークを予測・推定するためのソフトウェアで、ノンパラメトリック回帰によるベイジアンネットワークを用いて観測された発現データから遺伝子間の発現の依存関係（＝遺伝子ネットワーク）を推定する。その結果、サブタイプを分類する候補因子として10種のネットワークを抽出した。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] (2013)
  • Author(s): Kawazu M, Ueno T, Kontani K, Ogita Y, Ando M, Fukumura K, Yamato A, Soda M, Takeuchi K, Miki Y, Yamaguchi H, Yasuda T, Naoe T,Yamashita Y, Katada T, Choi YL, Mano H,
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 110 Issue: 8 Pages: 3029-3034
  • DOI: 10.1073/pnas.1216141110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A genome-wide association study identifies a genetic variant in the SIAH2 locus associated with (2012)
  • Author(s): Elgazzar S,
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 57 Issue: 12 Pages: 766-71
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Programmed cell death 6, a novel p53-responsive gene, targets to the nucleus in the apoptotic response to DNA damage. (2012)
  • Author(s): Kazuho Suzuki
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 103 Issue: 10 Pages: 1788-1794
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02362.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of basal cell keratin 15 and keratin 19 in oral squamous neoplasms represents diverse pathophysiologies. (2012)
  • Author(s): Khanom R,
  • Journal Title: Histol Histopathol. Volume: ２７ Pages: 949-59
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction of NOTCH1 expression pertains to maturation abnormalities of keratinocytes in squamous neoplasms (2012)
  • Author(s): Sakamoto K, Fujii T, Kawachi H, Miki Y, Omura K, Morita KI, Kayamori K, Katsube KI, Yamaguchi A
  • Journal Title: Laboratory investigation Volume: (Epub ahead of print) Issue: 5 Pages: 688-702
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DYRK2 priming phosphorylation of c-Jun and c-Myc modulates cell cycle progression in human cancer cells (2012)
  • Author(s): Taira N., et al
  • Journal Title: The Journal of Clinical Investigation Volume: 122 Issue: 3 Pages: 859-872
  • DOI: 10.1172/jci60818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical impact ofintraoperative detection of carcinoembryonic antigen mRNA in pleural lavage specimens from nonsmall cell lung cancer patients (2012)
  • Author(s): Satoh Y, Sugai S, Uehara H, Mun M, Sakao Y, Okumura S, Nakagawa K, Ishikawa Y, Miki Y, Miyata S.
  • Journal Title: Thorac Cardiovasc Surg Volume: 60(8) Issue: 08 Pages: 533-540
  • DOI: 10.1055/s-0031-1298066
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Whole-exome sequencing of human pancreatic cancers and characterization of genomic instability caused by MLH1 haploinsufficiency and complete deficiency (2012)
  • Author(s): Wang L, Tsutsumi S, Kawaguchi T,Nagasaki K, Tatsuno K, Yamamoto S, SangF, Sonoda K, Sugawara M, Saiura A,Hirono S, Yamaue H, Miki Y, Isomura M,Totoki Y, Nagae G, Isagawa T, Ueda H,Murayama-Hosokawa S, Shibata T,Sakamoto H, Kanai Y, Kaneda A, Noda T,Aburatani H
  • Journal Title: Genome Research Volume: 22(2) Issue: 2 Pages: 208-19
  • DOI: 10.1101/gr.123109.111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High level of miR-21, miR-10b, and miR-31 expression in bilateral vs. unilateral breast carcinomas. (2012)
  • Author(s): Iyevleva AG,
  • Journal Title: Breast Cancer Res Treat. Volume: 13 Issue: 3 Pages: 1049-59
  • DOI: 10.1007/s10549-011-1845-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ［遺伝性乳癌卵巣癌診療の新時代］BRCA1とBRCA2遺伝子産物の機能 基礎から臨床 (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Journal Title: 癌と化学療法 Volume: ３９ Pages: 498-501
• [Journal Article] ［がん種別の個別化治療の最前線］BRCA遺伝子と個別化治療 (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Journal Title: がん分子標的治療 Volume: １０ Pages: 13-18
• [Journal Article] ［乳癌(第2版)-基礎と臨床の最新研究動向-］乳癌の分子生物学と発癌機序 発癌機序 乳癌の発癌機序 概論(分子機構、多段階発癌機序を含めて) (2012)
  • Author(s): 斉藤 広子
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: ７０巻増刊 Pages: 92-96
• [Journal Article] ［個別化薬物療法-始まっている臨床応用］分子標的薬の個別化医療 (2012)
  • Author(s): 須貝 幸子
  • Journal Title: 薬事 Volume: ５４ Pages: 919-923
• [Journal Article] DYRK2 priming phosphorylation of c-Jun and c-Myc modulates cell cycle progression in human cancer cells (2012)
  • Author(s): Taira N, Mimoto R, Kurata M, Yamaguchi T, Kitagawa M, Miki Y, Yoshida K
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 122 Pages: 859-72
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High level of miR-21, miR-10b, and miR-31 expression in bilateral vs.unilateral breast carcinomas (2012)
  • Author(s): Iyevleva AG, Kuligina ESh, Mitiushkina NV, Togo AV, Miki Y, Imyanitov EN
  • Journal Title: Breast Cancer Res Treat Volume: 131 Pages: 1049-59
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Whole-exome sequencing of human pancreatic cancers and characterization of genomic instability caused by MLH1 haploinsufficiency and complete deficiency (2012)
  • Author(s): Wang L, …, Miki Y, …, Aburatani H
  • Journal Title: Genome Res Volume: 22 Pages: 208-19
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 7.Prospective randomized phase II study determines the clinical usefulness of genetic biomarkers for sensitivity to primary chemotherapy with paclitaxel in breast cancer (2011)
  • Author(s): Ito Y, Nagasaki K, Miki Y, …, Hatake K
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 102 Pages: 130-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BRCA2 and nucleophosmin coregulate centrosome amplification and form a complex with the Rho effector kinase ROCK2 (2011)
  • Author(s): Wang HF, Takenaka K, Nakanishi A, Miki Y
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 71 Pages: 68-77
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PKCδ regulates Mdm2 independently of p53 in the apoptotic response to DNA damage (2011)
  • Author(s): Hew HC, Liu H, Miki Y, Yoshida K
  • Journal Title: Mol Carcinog Volume: 50 Pages: 719-31
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 切断型BRCA2の形成機序および機能解析 (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-10-25
• [Presentation] Hereditary breast/ovarian cancer -New development of the molecular diagnosis and treatment- 遺伝性乳がん・卵巣がん症候群-分子診断・治療の新たな展開- (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
  • Invited
• [Presentation] Dysregulation of c-Jun/c-Myc expression by depletion of DYRK2 triggers tumorigenesis DYRK2の発現欠失によるc-Jun/c-Mycの制御異常は細胞の腫瘍化を引き起こす (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] Phosphorylation of BRCA2 by Akt is involved in BRCA2-14-3-3 gamma interaction related to centrosome dynamics 中心体制御に関わるBRCA2‐14-3-3γ複合体形成にはAktによるBRCA2のリン酸化が関与する (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] Analysis of a centrosome localization signal （CLS） in BRCA2 BRCA2由来中心体局在化シグナル（CLS）の機能解析 (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] Proteasome activity affects cancerous centrosome hypertrophy プロテアソームの活性は癌細胞における中心体の肥大化に影響する (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] BRCA2 contributes success of cytokinesis through regulation of non-muscle myosin IIC ATPase activity 乳癌原因遺伝子産物 BRCA2 は II型ミオシンIIC の ATPase 活性の制御を通して細胞質分裂に働く (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] The correlation of decorin and periostin indicated by the proteomics of phyllodes 葉状腫瘍のプロテオーム解析から導いたdecorinとperiostinの関連性 (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] BRCA2の新規機能と合成致死理論に基づく新規乳癌治療法開発の可能性 (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 熊本市
  • Year and Date: 2012-06-28
  • Invited
• [Presentation] 乳癌新規予後予測因子Stathmin1の検討 (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2012-06-28
• [Presentation] 遺伝性乳がん卵巣がんの現状 問題点と展望 遺伝性乳がん原因遺伝子BRCA2の新規機能と新たな治療法開発の試み (2012)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第18回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2012-06-15
  • Invited
• [Presentation] 遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の分子遺伝 (2011)
  • Author(s): 三木義男
  • Organizer: 第47回北九州乳腺カンファレンス、特別講演
  • Place of Presentation: 北九州市
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] 遺伝性乳がん卵巣がんの臨床BRCA1/2遺伝子検査と薬物療法BRCA1/2研究の現状と展望基礎から臨床 (2011)
  • Author(s): 三木義男
  • Organizer: 第17回日本家族性腫瘍学会学術集会、シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都市
• [Presentation] BRCA1/2遺伝子の分子生物学-遺伝子の発見から今、そして今後の展望- (2011)
  • Author(s): 三木義男
  • Organizer: 第14回家族性腫瘍セミナー
  • Place of Presentation: 東大阪市
• [Presentation] New insights into the cellular function of BRCA2 (2011)
  • Author(s): Miki Y, Takenaka K, Nakanishi A
  • Organizer: 70^<th> Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Nagoya, Japan
• [Remarks] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index_j.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index_j.html