がん細胞でドライバー変異を起こしている遺伝子の同定法の確立

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 23134509
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 横田 淳 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (10191503)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2012: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2011: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 肺がん / ゲノム / 治療標的 / 変異 / 発現プロファイル / 融合遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

近年の網羅的なゲノム解析はヒトがん細胞における多様なゲノム異常の存在を明らかにした。しかし、その中 から発がんの原因となるドライバー変異とパッセンジャー変異を見極める方法は確立していない。そこで、本研 究ではヒト肺がん細胞におけるゲノムの増幅、欠失、遺伝子内コピー数変化、LOH、融合、点突然変異など、多面的なゲノム動態異常のデー タと遺伝子発現プロファイリングのデータを組み合わせたシステム的アプローチ により、肺発がんド ライバー遺伝子の同定法の確立を目指す。今年度は、極めて予後不良で治療標的分子が同定され ていない小細胞がんに焦点を当て、同一症例のゲノム動態（変異・コピー数変化・転座）と発現プロファイル・全トランスクリプトームシークエンシングの情報を組み合わて、ゲノム動態の変動に起因する発現変動遺伝子群を同定した。まず、ゲノム網羅的コピー数解析と発現プロファイル解析を組み合わせて、MYCファミリー遺伝子群と相互排他的に増幅して高発現しているKIAA1432遺伝子を治療の標的分子として同定した。次に、全トランスクリプトームシークエンシングの結果とゲノム網羅的コピー数解析の結果を統合し、肺小細胞がんにおける遺伝子融合の多くはMYC遺伝子やMYCL1遺伝子の増幅過程で形成され、遺伝子融合よりも増幅のほうが発がんに重要であることを明らかにした。本研究に よって同定されたKIAA1432遺伝子は分子標的創薬のシーズとなる可能性が極めて高い。今後はエクソームシークエンシングや全ゲノムシークエンシングなどのデータを追加し、更に治療の標的となり得るドライバー遺伝子の単離・同定を進めて行きたい。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Genome-wide identification of genes with amplification and/or fusion in small cell lung cancer (2013)
  • Author(s): Iwakawa R
  • Journal Title: Genes, Chromosomes and Cancer Volume: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of genes upregulated in ALK-positive and EGFR/KRAS/ALK-negative lung adenocarcinomas (2012)
  • Author(s): Okayama H
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 72 Pages: 100-111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contribution of germline mutations to PARK2 gene inactivation in lung adenocarcinoma (2012)
  • Author(s): Iwakawa R
  • Journal Title: Genes, Chromosomes and Cancer Volume: 51 Pages: 462-472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase defines critical prognostic genes of stage I lung adenocarcinoma (2012)
  • Author(s): Yamauchi M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma (2012)
  • Author(s): Kohno T
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 18 Pages: 375-377
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contribution of germline mutations to PARK2 gene inactivation in lung adenocarcinoma (2012)
  • Author(s): Iwakawa R
  • Journal Title: Genes, Chromosomes & Cancer Volume: 51 Pages: 462-472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of genes up-regulated in ALK-positive and EGFR/KRAS/ALK-negative lung adenocarcinomas (2012)
  • Author(s): Okayama H
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 72 Pages: 100-111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-cadherin expression is a potential survival mechanism of gefitinib-resistant lung cancer cells (2011)
  • Author(s): Yamauchi M
  • Journal Title: American Journal of Cancer Research Volume: 1 Pages: 823-833
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Detection of genes with amplification and/or fusion in small cell lung cancer cells (2012)
  • Author(s): Yokota J
  • Organizer: Cell Symposia: Hallmarks of Cancer
  • Place of Presentation: 米国サンフランシスコ
  • Year and Date: 2012-10-29
• [Presentation] 肺腺がん悪性化過程におけるPARK2遺伝子変異の蓄積 (2011)
  • Author(s): 岩川麗香
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-05
• [Presentation] EGFR/KRAS/ALKに変異のない肺腺がんの遺伝子発現プロファイル (2011)
  • Author(s): 横田淳
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-03