心臓における生体ストレス分子ＴＲＰチャネルの役割

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 23136505
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 沼田 朋大 京都大学, 地球環境学堂, 助教 (20455223)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2011: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: TRP / TRPM2 / 心臓 / 虚血再灌流 / 酸化ストレス / イオンチャネル / パッチクランプ / カルシウム

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、心臓における生体ストレス分子TRPM2チャネルの役割の解明を目指した。TRPM2を強制発現させた細胞を用いて、TRPM2の機能の定量的測定を行った。まず、TRPM2発現HEK293細胞を用いてTRPM2の活性化剤であるADPリボース刺激および過酸化水素刺激に対する活性をパッチクランプ法で定量的な測定を行った。TRPM2の性質を調べる過程で2種類のTRPM2の活性制御に関わる相互作用タンパク質を見つけた。一つ目は、てんかん原因遺伝子EFHC1がTRPM2と相互作用をすることを見つけた。EFHC1の相互作用は、過酸化水素およびADPリボースに対するTRPM2の感受性を増強し、細胞死を増大させることが分かった(Katano et al. Cell Calcium 2012)。二つ目は、リンパ球の増殖に関与するCD38が相互作用することを見つけた。CD38の相互作用は、高浸透圧刺激でTRPM2と協働することにより活性化し、細胞増殖に関わることを報告した(Numata et al. J Physiol. 2012)。これらの相互作用タンパク質は、心臓にも発現が認められるために心臓において虚血再灌流時の酸化ストレスが大量に産生される病態時においても浸透圧変化のような生理的条件においてもTRPM2が心機能に関与している可能性を示した。実際に摘出した心臓において、虚血再灌流刺激を行なうと、野生型マウスに比べてTRPM2欠損マウスの方が心拍数、心室圧の回復が優位に早くなる結果を得た。これらの結果より、生体ストレスの基質となり得るTRPM2の抑制は、虚血再灌流障害を軽減する可能性を示した。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TRP channels as sensors of oxygen availability. (2013)
  • Author(s): Numata T, Ogawa N, Takahashi N, Mori Y
  • Journal Title: Pflugers Arch Volume: -
  • NAID: 120005474466
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting TRPs in neurodegenerative disorders. (2013)
  • Author(s): Takada Y, Numata T, Mori Y
  • Journal Title: Curr Top Med Chem. Volume: -
  • NAID: 120005474465
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvements of the ABC protein ABCF2 and α-actinin-4 in regulation of cell volume and anion channels in human epithelial cells (2012)
  • Author(s): Ando-Akatsuka Y., Shimizu T., Numata T. & Okada Y.
  • Journal Title: Journal of Cellular Physiology Volume: 227 Issue: 10 Pages: 3498-3510
  • DOI: 10.1002/jcp.24050
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Utilization of Photo induced Charge-Separated State of Donor-Acceptor Linked Molecules for Regulation of Cell Membrane Potential and Ion Transport (2012)
  • Author(s): Numata T, Murakami T, Kawashima F, Morone N, Heuser JE, Takano Y, Ohkubo K, Fukuzumi S, Mori Y, Imahori H
  • Journal Title: J Am Chem Soc Volume: 134 Issue: 14 Pages: 6092-6095
  • DOI: 10.1021/ja3007275
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Active zone protein Bassoon co-localizes with presynaptic calcium channel, modifies channel function, and recovers from aging related loss by exercise. (2012)
  • Author(s): Nishimune H, Numata T, Chen J, Aoki Y, Wang Y, Starr MP, Mori Y, Stanford JA
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 6 Pages: e38029-e38029
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0038029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The DC splice-variant of TRPM2 is thehypertonicity-induced cation channel(HICC) in HeLa cells, and the ecto-enzymeCD38 mediates its activation (2011)
  • Author(s): Numata T, Sato K, Christmann J, Marx R, Mori Y, Okada Y & Wehner F.
  • Journal Title: J. Physiol. Volume: (in press) Issue: 5 Pages: 220947-220947
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2011.220947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The juvenile myoclonicepilepsy-related protein EFHC1 interacts with the redox-sensitive TRPM2 channel linked to cell death (2011)
  • Author(s): Katano M, Aguan K, Hara Y, Yamamoto S, Miki T, Sawamura S, Suzuki T, Yamakawa K & Mori Y
  • Journal Title: Cell Calcium Volume: (in press) Issue: 2 Pages: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.ceca.2011.12.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] V2 receptor-mediated autocrine role of somatodendritic release of AVP in rat vasopressin neurons under hypo-osmotic conditions. (2011)
  • Author(s): 佐藤かお理
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 4 (157) Issue: 157
  • DOI: 10.1126/scisignal.2001279
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPA1 underlies a sensing mechanism for O_2 (2011)
  • Author(s): Takahashi N, Kuwaki K, Kiyonaka S, Numata T, Kozai D, Mizuno Y, Yamamoto S, Naito S, Knevels E, Carmeliet P, Oga T, Kaneko S, Suga S, Nokami T, Yoshida J & Mori Y
  • Journal Title: Nature Chem. Biol. Volume: 7 Issue: 10 Pages: 701-711
  • DOI: 10.1038/nchembio.640
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of N-type calcium channels in human adrenocortical cells and their contribution to corticosteroid synthesis (2011)
  • Author(s): Aritomi S, Wagatsuma H, Numata T, Uriu Y, Nogi Y, Mitsui A, Konda T, Mori Y, & Yoshimura M
  • Journal Title: Hypertention Research Volume: 34 Issue: 2 Pages: 193-201
  • DOI: 10.1038/hr.2010.191
  • NAID: 10031163152
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 熱性けいれん患者において発見されたHCN2変異遺伝子の生理的温度付近における機能解析 (2013)
  • Author(s): Nakamura Y, Shi X, Numata T, Mori Y, Inoue R, Hirose S
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀, 東京
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] The deltaC splice-variant of TRPM2 is the hypertonicity-induced cation channel (HICC) in HeLa cells, and the ecto-enzyme CD38 mediates its activation (2013)
  • Author(s): Numata T, Sato K, Christmann J, Marx R, Mori Y, Okada Y, Wehner F
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀, 東京
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] ドナー・アクセプター連結分子の光電荷分離状態を利用した細胞膜電位とイオン輸送制御 (2012)
  • Author(s): 沼田 朋大、 村上 達也、 河島 史明、 諸根 信弘、John E. Heuser、高野 勇太、森 泰生、 今堀 博
  • Organizer: 第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都大学薬学部
  • Year and Date: 2012-11-15
• [Presentation] Cysteine-mediated oxidation activates TRP channels (2012)
  • Author(s): Numata T
  • Organizer: 4th International Congress on Cell Membranes and Oxidative Stress: Focus on Calcium Signaling and TRP Channels
  • Place of Presentation: Isparta, Turkey
  • Year and Date: 2012-06-26
  • Invited
• [Presentation] Identification of novel biomarkers for vascular complications associated with autosomal dominant polycystic kidney disease using patient-specific iPSCs (2012)
  • Author(s): Osafune K, Taura D, Shiota F, Sone M, Numata T, Toyoda T, Ameku T, Asaka I, Muso E, Mori Y, Koizumi A, Nakao K, Yamanaka S
  • Organizer: 第10回 国際幹細胞学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2012-06-13
  • Invited
• [Presentation] ACTIVE ZONE LOSS IN NEUROMUSCULAR JUNCTIONS OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS RODENTS (2012)
  • Author(s): NISHIMUNE H, CHEN J, NADEAU L, NUMATA T, AOKI Y, MORI Y
  • Organizer: International Symposium on ALS/MND
  • Place of Presentation: Chicago, USA
• [Presentation] TRPA1 チャネルの酸素感受機構の解明 (2012)
  • Author(s): 沼田 朋大、高橋 重成、清中 茂樹、香西 大輔、森 泰生
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野県松本文化会館
• [Presentation] 酸感受性外向整流性クロライドチャネル分子実体の探究 (2012)
  • Author(s): 佐藤 かお理、沼田 朋大、リー エルバート、岡田 泰伸
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野県松本文化会館
• [Presentation] 熱性けいれん患者において発見されたHCN2 変異は温度依存的な活性を変化させる (2012)
  • Author(s): 中村 友紀、石 秀玉、沼田 朋大、森 泰生、井上 隆司、廣瀬 伸一
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野県松本文化会館
• [Presentation] Ca2＋チャネル点変異マウスtottering の海馬における癲癇様オシレーションの発生機序解明 (2012)
  • Author(s): 中尾 章人、三木 崇史、下野 健、沼田 朋大、清中 茂樹、若森 実、森 泰生
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野県松本文化会館
• [Presentation] TRPA1は体内への酸素供給を制御する酸素センサーである (2012)
  • Author(s): 高橋 重成、桑木 共之、清中 茂樹、沼田 朋大、森 泰生
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野県松本文化会館
• [Presentation] The juvenile myoclonic epilepsy-related protein EFHC1 interacts with the redox-sensitive TRPM2 channel linked to cell death (2012)
  • Author(s): Tomohiro Numata
  • Organizer: 第一回多階層生体機能学 HD Physiology 国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学武田先端知ビル武田ホール
• [Presentation] TRPM7 is an essential regulator for the volume-sensitive outwardly rectifying anion channel (VSOR) activity. (2011)
  • Author(s): Tomohiro Numata, Kaori Sato, Carsten Schmitz, Meredith C. Hermosura, Anne-Laure Perraud, Yasuo Mori, Yasunobu Okada
  • Organizer: The 7th Congress of the Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies (FAOPS)
  • Place of Presentation: Taipei（Taiwan）
• [Book] トランスポトソームの世界-膜輸送研究の源流から未来へ (2-4-1 総論) (2011)
  • Author(s): 森泰生, 沼田朋大, 高橋重成
  • Total Pages: 471
  • Publisher: 京都廣川書店
• [Book] トランスポトソームの世界-膜輸送研究の源流から未来へ (2-4-2 TRPチャネル) (2011)
  • Author(s): 沼田朋大
  • Total Pages: 471
  • Publisher: 京都廣川書店
• [Book] Activation of TRP channels in mammalian systems. (2011)
  • Author(s): Numata, T., Kiyonaka S, Kato K, Takahashi N, & Mori Y.
  • Total Pages: 499
  • Publisher: Taylor & Francis Group
• [Remarks] 「トリップ」で「ハイパー」を感じる仕組みを解明
  • URL: http://www.nips.ac.jp/contents/release/entry/2012/02/post-205.html
• [Remarks] 新たな生体内酸素センサー機構の発見
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/110829_1.htm
• [Remarks] 京都大学 森研究室
  • URL: http://www.sbchem.kyoto-u.ac.jp/mori-lab/index.html