ＴＲＩＣ－Ａ欠損による心臓機能破綻の解明

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 23136506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 山崎 大樹 京都大学, 生理化学ユニット, 講師 (40467428)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2011: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: TRICチャネル / リアノジン受容体 / カルシウムスパーク / カルシウムトランジェント / 心筋細胞 / イソプロテレノール / TRIC-A / 不整脈 / アクションポテンシャル / 小胞体 / 心臓 / Ca^<2+>トランジェント

Outline of Annual Research Achievements

心臓に豊富に発現する小胞体カウンターイオンチャネルであるTRIC-Aの心臓における機能的役割を明らかにするため、TRIC-A欠損マウスを用いた機能解析を行った。これまでの予備検討ではTRIC-A欠損単離心筋細胞において定常状態カルシウムレベルの上昇、カルシウムトランジェントの増大及び減衰時間の短縮が明らかとなっている。本研究では、これらの異常がいかに生じているかを、TRIC-A欠損マウスを用いた個体・組織・細胞レベルでの多階層的解析により明らかにすることが目標である。
単離心筋細胞でのカルシウムトランジェントの3つの異常のうち定常状態カルシウムレベルの上昇は電位依存性カルシウムチャネルのリン酸化亢進が寄与している可能性を、Phos-tagを用いたリン酸化タンパク質検出ゲルを用いて明らかにした。しかしながら電位依存性カルシウムチャネルのリン酸化亢進メカニズムについては不明である。
成獣マウスと新生児マウスでの表現型を比較するため、新生児マウスより心筋細胞を単離・培養し、カルシウムイメージングを行った。その結果、TRIC-A欠損新生児単離心筋細胞において異常は観察されなかった。加えて成獣マウス心臓で観察されていたRyR2及びPLBのリン酸化レベル亢進も観察されなかったことから、TRIC-A欠損の成獣マウスで観察されたIso誘発性不整脈様のイベントはRyR2及びPLBのリン酸化レベルの亢進によるカルシウムトランジェントの異常が原因であることが示唆された。
TRIC-B欠損マウスは新生致死となるため、成獣マウスでの解析は不可能である。そこで、新生児心筋細胞を用いた解析を行った。その結果、TRIC-A欠損とは異なり、カルシウムスパーク頻度の上昇及び小胞体カルシウム貯蔵量の増加が観察された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TRIC channels supporting efficient Ca^<2+> release from intracellular stores (2013)
  • Author(s): Venturi E, Sitsapesan R, Yamazaki D, Takeshima H
  • Journal Title: Pflugers Arch. Volume: 465 Issue: 2 Pages: 187-195
  • DOI: 10.1007/s00424-012-1197-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIC-B channels display labile gating: evidence from the TRIC-A knockout mouse model. (2013)
  • Author(s): Venturi E
  • Journal Title: Pflugers Archives Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Roles of Calcium and Phosphorus in Cardiovascular Diseases. TRIC channel and hypertension. (2013)
  • Author(s): Yamazaki D
  • Journal Title: Clinical Calcium Volume: 23 Pages: 543-550
• [Journal Article] Facilitated hyperpolarization signaling in vascular smooth muscle overexpressing TRIC-A channels. (2013)
  • Author(s): Tao S
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIC(trimeric intracellular cation)-A channels contribute to blood pressure maintenance in vascular smooth muscle (2012)
  • Author(s): Yamazaki D
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi Volume: 132 Pages: 1037-1043
  • NAID: 130001888722
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIC-A channels in vascular smooth muscle contribute to blood pressure maintenance (2011)
  • Author(s): Yamazaki D, Tabara Y, Kita S, Hanada H, Komazaki S, Naitou D, Mishima A, Nishi M, Yamamura H, Yamamoto S, Kakizawa S, Miyachi H, Yamamoto S, Miyata T, Kawano Y, Kamide K, Ogihara T, Hata A, Umemura S, Soma M, Takahashi N, Imaizumi Y, Miki T, Iwamoto T, Ta
  • Journal Title: Cell Metab Volume: 14 Issue: 2 Pages: 231
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2011.05.011
  • NAID: 120003255678
  • URL: http://hdl.handle.net/2433/143634
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Up-regulation of Kir2.1 by ER stress facilitates cell death of brain capillary endothelial cells (2011)
  • Author(s): Kito H, Yamazaki D, Ohya S, 他3名
  • Journal Title: Biophysical & Biochemical Research Communications Volume: 411巻 Issue: 2 Pages: 293-298
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular architecture of Ca^<2+> signaling control in muscle and heart cells (2011)
  • Author(s): Zhao X, Yamazaki D, Kakizawa S, Pan Z, Takeshima H & Ma J.
  • Journal Title: Channels Volume: 5 Issue: 5 Pages: 389-394
  • DOI: 10.4161/chan.5.5.16467
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TRIC-Aは血管平滑筋においてSRのカルシウム分布を制御する (2013)
  • Author(s): 山崎 大樹
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
  • Year and Date: 2013-03-21
• [Presentation] Hypotension in SM-specific TRIC-A-transgenic mice (2013)
  • Author(s): Tao S
  • Organizer: Biophysical Society 57th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia（アメリカ）
  • Year and Date: 2013-02-02
• [Presentation] The role of Ca2+ handling in TRIC knockout neonatal cardiomyocytes (2013)
  • Author(s): Zhao C
  • Organizer: Biophysical Society 57th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia（アメリカ）
  • Year and Date: 2013-02-02
• [Presentation] Co-expression of TRIC-A and cardiac Ryanodine receptor affects store-overload induced calcium release in HEK293 cells (2013)
  • Author(s): Zhou X
  • Organizer: Biophysical Society 57th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia（アメリカ）
  • Year and Date: 2013-02-02
• [Presentation] TRICチャネルによる血圧調節メカニズム (2012)
  • Author(s): 山崎 大樹
  • Organizer: 第7回トランスポーター研究会
  • Place of Presentation: 京都大学（京都府）
  • Year and Date: 2012-06-09
  • Invited
• [Presentation] Arrhythmic Ca^<2+> signaling in the heart of Tric-a-knockout mice (2012)
  • Author(s): Daiju Yamazaki, Hiroshi Takeshima
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野県松本文化会館(長野県)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 血管平滑筋におけるTRIC-Aの血圧維持機構 (2012)
  • Author(s): 山崎大樹、喜多紗斗美、西美幸, ら
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)
  • Year and Date: 2012-03-14
• [Presentation] Arrhythmic Intracellular Ca^<2+> signaling and Electrocardiogramin in the heart of Tric-a-/-mice (2012)
  • Author(s): Park KH, Yamazaki D, et al
  • Organizer: Biophysical Society 56th Annual Meeting
  • Place of Presentation: サンディエゴ(アメリカ)
  • Year and Date: 2012-02-26
• [Presentation] 循環機能調節における小胞体カルシウムハンドリング (2012)
  • Author(s): 山崎 大樹
  • Organizer: 京都大学学際融合教育研究推進センター生理化学研究ユニットシンポジウム
  • Place of Presentation: 京都大学（京都府）
• [Presentation] 血管平滑筋におけるTRIC-Aチャネルによる血圧調節メカニズムの解明 (2012)
  • Author(s): 山崎 大樹
  • Organizer: 第26回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学浜甲子園キャンパス（兵庫県）
  • Invited
• [Presentation] 平滑筋特異的TRIC-Aトランスジェニックマウスにおける過分極シグナルの亢進 (2012)
  • Author(s): 山崎 大樹
  • Organizer: 筋生理の集い
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学（東京都）
• [Presentation] TRIC-A Channels in Vascular Smooth Muscle Contribute to Blood Pressure Maintenance (2011)
  • Author(s): Yamazaki D, Kita S, Naitou D, et al
  • Organizer: 8th AFMC International Medicine Chemistry Symposium
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-12-01
• [Presentation] TRIC-A-Gene Polymorphism Associated with Hypertension Patients (2011)
  • Author(s): Zhao C, Yamazaki D, Tabara Y, et al
  • Organizer: 8th AFMC International Medicine Chemistry Symposium
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-12-01
• [Presentation] TRIC-Aチャネルは血管平滑筋において血圧調節に寄与する (2011)
  • Author(s): 山崎大樹、喜多紗斗美、内藤大督, ら
  • Organizer: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Presentation] 血管平滑筋におけるTRIC-Aチャネルは血圧調節に寄与している (2011)
  • Author(s): 内藤大督、山崎大樹、竹島浩
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)
  • Year and Date: 2011-09-24
• [Presentation] TRIC-A channel and cardiac hypertrophy (2011)
  • Author(s): Tao S, Yamazaki D, Takeshima H
  • Organizer: The 6th SKO Joint Symposium
  • Place of Presentation: Seoul National Univ.(韓国)
  • Year and Date: 2011-06-02
• [Remarks]
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/110802_1.htm
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/biochem/news26.htm