アストロサイト－ニューロン相互連関デコーディングによる発達障害の発症機序解明

Publicly Offered Research

Project Area	Glia decoding: deciphering information critical for brain-body interactions
Project/Area Number	23H04170
Research Category	Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Transformative Research Areas, Section (III)
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	中嶋秀行九州大学, 医学研究院, 助教 (00835390)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000) Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000) Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Keywords	アストロサイト / レット症候群 / MeCP2 / 発達障害 / Rett症候群 / 脳オルガノイド
Outline of Research at the Start	MECP2遺伝子変異は、Rett症候群（RTT）をはじめ、自閉症、てんかん、統合失調症などを含めた様々な精神疾患・発達障害への関与が知られているが、その発症機序の詳細は不明である。MECP2変異によるニューロンの機能異常に加え、近年グリア細胞の機能異常もRTT病態発症の重要な一因であることが示唆され始めている。本研究ではRTT病態発症に関与するアストロサイト機能性分子を同定し、そのシグナル異常メカニズムを明らかにすることを目的とする。また、同定したメカニズムに基づき、異常シグナルの活性化または阻害剤等をMeCP2欠損マウスに投与することで神経発達障害の病態改善法の開発を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	MECP2遺伝子変異は、Rett症候群（RTT）をはじめ、自閉症、てんかん、統合失調症などを含めた様々な精神疾患・発達障害への関与が知られているが、その発症機序の詳細は不明である。MECP2変異によるニューロンの機能異常に加え、近年グリア細胞の機能異常もRTT病態発症の重要な一因であることが示唆され始めている。本研究ではRTT病態発症に関与するアストロサイト機能性分子を同定し、そのシグナル異常メカニズムを明らかにすることを目的とする。また、同定したメカニズムに基づき、異常シグナルの活性化または阻害剤等をMeCP2欠損マウスに投与することで神経発達障害の病態改善法の開発を目指す。本年度はオータプス培養系を確立し、アストロサイトにおけるニューロンの神経活動制御について解析を行った。また、野生型・MeCP2-KOアストロサイトのRNAシークエンシング解析の結果から、ニューロンの神経活動に影響を及ぼす候補因子を複数同定することができた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初計画していた計画を行えているため。
Strategy for Future Research Activity	野生型・MeCP2-KOアストロサイトのRNAシークエンシング解析の結果から、ニューロンの神経活動に影響を及ぼす候補因子を複数同定することができている。そのため、その候補因子のアストロサイトへの過剰発現またはノックダウン実験を行うことで、ニューロンの神経活動に影響を与える因子を同定する。また、同定した因子をMeCP2-KOマウス脳のアストロサイト特異的に過剰発現またはノックダウンすることで、MeCP2-KOマウスで観察されるRTT様表現型が改善するかについて解析を行う。