脳内外をつなぐ髄膜および脳血管周囲腔マクロファージの役割解明

• Project Area: Glia decoding: deciphering information critical for brain-body interactions
• Project/Area Number: 23H04173
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 牧之段 学 藤田医科大学, 精神・神経病態解明センター, 教授 (00510182)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2023: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: マクロファージ / 社会性 / 自閉スペクトラム症 / BDNF / エクソソーム / 髄膜 / メタボライト / 自閉症

Outline of Research at the Start

ASD者は劣悪な小児期体験への脆弱性を呈すが、裏打ちする機序は不明である。ネグレクトモデルである幼若期隔離マウスでは脳と末梢血に共通してCD14+細胞が活性化されるが、脳実質ではなく同関門の機能が弱い髄膜や脳血管周囲腔に存在するCD14+細胞が末梢血と共通の機序で活性化される可能性がある。末梢血成分のうち血液脳関門を通過しやすい性質をもつ血漿エクソソームや血漿メタボライトがCD14+細胞活性化作用をもつ候補物質である。本研究では、劣悪な小児期体験が何らかのエクソソームやメタボライトを増加させて髄膜や脳血管周囲腔のCD14+細胞を血液成分と同様に活性化さるかなどを検討する。

Outline of Annual Research Achievements

生後21日目から35日目まで隔離飼育されたマウスは、その後に多頭飼育されてもミクログリアBDNFが過剰発現することから、ミクログリア特異的BDNF過剰発現マウスを作製して解析した。幼若期隔離飼育マウスと同様に社会行動の障害や前頭前野V層錐体細胞機能障害を明らかにするとともに、補体系の異常も確認した。補体系の異常は、計画研究代表者・星野歩子らとの共同研究によって自閉スペクトラム症でも確認されており、補体系と社会性との関連が示唆された。本研究は計画研究代表者・田中謙二らとの共同研究(Komori et al, Mol Psychiatry, 2024)。成人定型発達者と成人自閉スペクトラム症者の末梢血単核球からGM-CSF誘導性マクロファージを作製し、定型発達者のiPS細胞から作製したニューロンと共培養して樹状突起への影響を調べた。自閉症者由来のマクロファージでは定型発達者由来のに比べて樹状突起をより退縮させることを明らかにした。これは、社会的敗北ストレスを受けて社会性が障害されたマウスの前頭前野ニューロン樹状突起が退縮するという知見と類似しており、自閉症者のひきこもり病理と関係している可能性がある（Takada et al, Mol Autism, 2024）。成人定型発達者と成人自閉スペクトラム症者の末梢血単核球からM-CSF誘導性マクロファージを作製し、定型発達者のiPS細胞から作製したニューロンのシナプス貪食能を調べた。自閉症者由来のマクロファージでは定型発達者由来のに比べて大きく低下していた。また、CD209という分子がその原因であることも明らかにした。これは自閉症病態のシナプス過剰仮説と関連している可能性がある（Nishi et al, Mol Psychiatry, in press)

Research Progress Status

令和6年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和6年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Share Impaired synaptosome phagocytosis in macrophages of individuals with autism spectrum disorder. (2025)
  • Author(s): Nishi Y, Toritsuka M, Takada R, Ishikawa M, Ishida R, Kayashima Y, Yamauchi T, Okumura K, Takeda T, Yamamuro K, Ikehara M, Noriyama Y, Kamikawa K, Murayama S, Ichikawa O, Nagata H, Okano H, Iwata N, Makinodan M.
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: in press Issue: 8 Pages: 3837-3845
  • DOI: 10.1038/s41380-025-03002-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brain-derived neurotrophic factor from microglia regulates neuronal development in the medial prefrontal cortex and its associated social behavior (2024)
  • Author(s): Komori, T., K. Okamura, M. Ikehara, K. Yamamuro, N. Endo, K. Okumura, T. Yamauchi, D. Ikawa, N. Ouji-Sageshima, M. Toritsuka, R. Takada, Y. Kayashima, R. Ishida, Y. Mori, K. Kamikawa, Y. Noriyama, Y. Nishi, T. Ito, Y. Saito, M. Nishi, T. Kishimoto, K. F. Tanaka, N. Hiroi and M. Makinodan
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: - Issue: 5 Pages: 1338-1349
  • DOI: 10.1038/s41380-024-02413-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Granulocyte macrophage colony-stimulating factor-induced macrophages of individuals with autism spectrum disorder adversely affect neuronal dendrites through the secretion of pro-inflammatory cytokines (2024)
  • Author(s): Takada Ryohei、Toritsuka Michihiro、Yamauchi Takahira、Ishida Rio、Kayashima Yoshinori、Nishi Yuki、Ishikawa Mitsuru、Yamamuro Kazuhiko、Ikehara Minobu、Komori Takashi、Noriyama Yuki、Kamikawa Kohei、Saito Yasuhiko、Okano Hideyuki、Makinodan Manabu
  • Journal Title: Molecular Autism Volume: 15 Issue: 1 Pages: 10-10
  • DOI: 10.1186/s13229-024-00589-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adverse childhood experiences exacerbate peripheral symptoms of autism spectrum disorder in adults. (2024)
  • Author(s): Okumura K, Takeda T, Komori T, Toritsuka M, Yamamuro K, Takada R, Ikehara M, Kamikawa K, Noriyama Y, Nishi Y, Ishida R, Kayashima Y, Yamauchi T, Iwata N, Makinodan M.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci. Volume: 78 Pages: 580-587
  • DOI: 10.1111/pcn.13712
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Evaluation of phagocytosis in macrophages from individuals with autism spectrum disorder. (2024)
  • Author(s): Yuki Nishi, Ryohei Takada, Michihiro Toritsuka, Rio Ishida1, Yoshinori Kayashima1, Mitsuru Ishikawa, Takahira Yamauchi, Hiroaki Fukui1, Yuya Honda1, Hideyuki Okano2, Nakao Iwata, Manabu Makinodan
  • Organizer: WFSBP
• [Presentation] Adverse childhood experiences exacerbate peripheral symptoms of autism spectrum disorder in adults. (2024)
  • Author(s): Kazuki Okumura, Tsutomu Takeda, Takashi Komori, Michihiro Toritsuka, Kazuhiko Yamamuro, Ryohei Takada, Minobu Ikehara, Kohei Kamikawa, Yuki Noriyama, Yuki Nishi, Rio Ishida, Yoshinori Kayashima, Takahira Yamauchi, Nakao Iwata, Manabu Makinodan
  • Organizer: WCP2024
• [Presentation] Potential Implications of Macrophages in ASD Pathobiology. (2024)
  • Author(s): Manabu Makinodan, Michihiro Toritsuka, Ryohei Takada, Yuki Nishi, Tsutomu Takeda, Rio Ishida, Nakao Iwata.
  • Organizer: ACNP