自己分子としての共生微生物由来代謝産物の免疫学的意義の解明

• Project Area: Reevaluation of self recognition by immune system to decipher its physiological advantages and pathological risk
• Project/Area Number: 23H04784
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 柴田 健輔 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50529972)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2024: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2023: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 微生物由来代謝産物 / 自己免疫疾患 / 共生微生物 / T細胞 / 代謝産物 / 自己免疫性疾患

Outline of Research at the Start

自己、非自己の識別は、免疫制御に必須の役割を担う。例えば、非自己と認識された病原微生物は、免疫システムにより排除される。一方我々は、腸管では微生物は自己として認識し、共生する戦略をとってきた。しかし、その生体における役割は不明な点が多く残されている。近年申請者は、共生微生物由来代謝産物が自己免疫性疾患の病態制御に関わることを明らかにしている。そこで本研究では、その詳細なメカニズムを明らかにし、疾患の予測や治療法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

共生微生物由来代謝産物を認識するMR1T細胞がどのように視機能保護に関わるのかを明らかにするため、以下の2点について研究を進めた。以下にその進捗状況を示した。
1) MR1T細胞が認識する共生微生物由来代謝産物の同定
これまでに、自己免疫性ぶどう膜炎マウスモデルを用いた研究にて、網膜MR1T細胞の抗原認識に伴う活性化が、視機能保護に関わることを見出してきた。そこで、その抗原を同定するため、まずシングルセル解析を行い、抗原認識マーカーを高発現する網膜MR1T細胞を同定した。さらに、その網膜MR1T細胞のT細胞受容体を遺伝子導入することで、抗原認識に伴いGFPを発現するレポーター細胞の樹立に成功した。現在、2024年度までに樹立したLC/MSを用いた抗原同定システムを用いて、眼組織からの粗分画を作成し、網膜MR1Tレポーター細胞のGFP発現を指標に、抗原の同定を進めている。
2) シングルセル・空間トランスクリプトーム解析による機能制御機構の解明
2023年度までに、自己免疫性ぶどう膜炎マウスモデルを用いて、網膜組織のRNA-seq解析や、眼組織の空間トランスクリプトーム解析を用いて、MR1T細胞依存性に誘導され、視機能保護に関わる可能性を有する遺伝子として、Wntシグナルに関わる受容体遺伝子を同定している。2024年度はさらに、その候補遺伝子の発現細胞の同定と、MR1T細胞との位置関係を明らかにすることに成功した。

Research Progress Status

令和6年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和6年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] E4BP4 in macrophages induces an anti-inflammatory phenotype that ameliorates the severity of colitis (2024)
  • Author(s): Kajimura Yasuko、Taguchi Akihiko、Nagao Yuko、Yamamoto Kaoru、Masuda Konosuke、Shibata Kensuke、Asaoka Yoichi、Furutani-Seiki Makoto、Tanizawa Yukio、Ohta Yasuharu
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 7 Issue: 1 Pages: 527-527
  • DOI: 10.1038/s42003-024-06099-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heterotypic macrophages/microglia differentially contribute to retinal ischaemia and neovascularisation (2024)
  • Author(s): Yamaguchi Muneo、Nakao Shintaro、Arima Mitsuru、Little Karis、Singh Aditi、Wada Iori、Kaizu Yoshihiro、Zandi Souska、Garweg Justus G.、Matoba Tetsuya、Shiraishi Wataru、Yamasaki Ryo、Shibata Kensuke、Go Yasuhiro、Ishibashi Tatsuro、Uemura Akiyoshi、Stitt Alan W.、Sonoda Koh-Hei
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 67 Issue: 10 Pages: 2329-2345
  • DOI: 10.1007/s00125-024-06215-3
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sulfated bile acid is a host-derived ligand for MAIT cells. (2024)
  • Author(s): Ito E, Inuki S, Izumi Y, Takahashi M, Dambayashi Y, Ciacchi L, Awad W, Takeyama A, Shibata K, Mori S, Mak JYW, Fairlie DP, Bamba T, Ishikawa E, Nagae M, Rossjohn J, Yamasaki S*.
  • Journal Title: Science Immunology Volume: 9(91) Issue: 91 Pages: 100492-100492
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.ade6924
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Single-cell analysis for identification of T-cell clonotypes associated with IgG4 production of autoimmune pancreatitis (2024)
  • Author(s): Shibata Kensuke、Fujimori Nao、Oono Takamasa、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Sonoda Koh-Hei、Ogawa Yoshihiro、Yamasaki Sho
  • Journal Title: Gastroenterology Report Volume: 11
  • DOI: 10.1093/gastro/goad071
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functions of mucosal associated invariant T cells in eye diseases (2024)
  • Author(s): Fukui Chihiro、Yamana Satoshi、Xue Yanqi、Shirane Mariko、Tsutsui Hiroki、Asahara Kenichiro、Yoshitomi Keiko、Ito Takako、Lestari Tantri、Hasegawa Eiichi、Yawata Nobuyo、Takeda Atsunobu、Sonoda Koh-Hei、Shibata Kensuke
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 15
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1341180
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マイクロバイオームによる眼恒常性維持機構の解明 (2024)
  • Author(s): 柴田健輔
  • Organizer: 第97回日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] Protective roles of MAIT cells in autoimmune uveitis (2024)
  • Author(s): Kensuke Shibata, Chihiro Murata, Satoshi Yamana, Eiichi Hasegawa, Nobuyo Yawata, Atsunobu Takeda, Koh-Hei Sonoda
  • Organizer: CD1-MR1 EMBO Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Book] ビタミンB2合成中間体由来代謝産物を認識する粘膜関連T細胞の作用 (2023)
  • Author(s): 柴田健輔 , 山名智志 , 園田康平
  • Total Pages: 133
  • Publisher: 臨床免疫・アレルギー科
• [Funded Workshop] CD1-MR1 EMBO Workshop (2024)