実用的全合成に立脚した微量複雑海洋天然物ケミカルバイオロジー

• Project Area: Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
• Project/Area Number: 24102507
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 不破 春彦 東北大学, 生命科学研究科, 准教授 (90359638)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2013: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 海洋天然物 / マクロリド / 細胞増殖阻害作用 / 抗腫瘍作用 / テトラヒドロフラン / 立体選択的合成 / 殺細胞活性 / 細胞増殖阻害活性 / 標的分子探索

Outline of Annual Research Achievements

本年度は，渦鞭毛藻Amphidinium sp.の培養藻体から単離・構造決定されたイリオモテオリド-2aのC6-C18ビステトラヒドロフラン部分構造及びC19-C28側鎖構造の立体選択的でスケーラブルな合成法の確立を行った。
C9位の不斉中心の制御には，野上らが開発した不斉アリルトランスファー反応を用いることで，C6-C11部分構造のスケールアップを容易にした。一方，C12-C18部分構造は市販のベンジル(S)-グリシジルエーテルを原料とし，既報の手法に従い合成した。得られた両部分構造をオレフィン交差メタセシス反応により連結した後，C11位の不斉中心をCBS還元により，C12, C13位不斉中心はSharpless不斉エポキシ化反応によりを制御した。続いて2つのテトラヒドロフラン環の立体特異的な構築を行った。C9位ヒドロキシ基の脱保護と続く弱酸処理により，C9-C12テトラヒドロフランはヒドロキシエポキシドの分子内環化反応により構築した。生じたC13位ヒドロキシ基をメシル化した後，塩基性条件下でC16位ベンゾイルオキシ基の脱保護と分子内環化を一挙に行い，C13-C16テトラヒドロフラン環を構築した。
一方，C19-C28側鎖構造は(R)-リンゴ酸を出発原料とし，Seebachアルキル化，野崎ー檜山ー岸反応，Brown不斉アリル化反応を鍵段階とする直裁的な合成法により，数百ミリグラムオーダーで合成した。
以上，イリオモテオリド-2aの構造的特徴であるC6-C18ビステトラヒドロフラン部分構造及びC19-C28側鎖構造に関する，高立体選択的かつスケーラブルな合成法の開発に成功した。当該部分構造のスケーラブルな合成法は，天然物そのものに限らず，類縁体や標識化合物の合成に不可欠で，イリオモテオリド-2aの全合成とケミカルバイオロジー研究を大きく前進させる成果と考えられる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Stereoselective synthesis of medium-sized cyclic ethers: Application of C-glycosylation chemistry to seven- to nine-membered lactone-derived thioacetals and their sulfone counterparts (2014)
  • Author(s): Yuto Suga, Haruhiko Fuwa, Makoto Sasaki
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 79 Issue: 4 Pages: 1656-1682
  • DOI: 10.1021/jo4025545
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total synthesis and biological evaluation of (-)-exiguolide analogues: Importance of the macrocyclic backbone (2013)
  • Author(s): Haruhiko Fuwa, Kana Mizunuma, Makoto Sasaki, Takaya Suzuki, Hiroshi Kubo
  • Journal Title: Organic & Bimolecular Chemistry Volume: 11 Issue: 21 Pages: 3442-3450
  • DOI: 10.1039/c3ob40131f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concise synthesis and biological assessment of (+)-neopeltolide and a 16-member stereoisomer library of 8,9-dehydroneopeltolide: Identification of pharmacophoric elements (2013)
  • Author(s): H. Fuwa, M. Kawakami, K. Noto, T. Muto, Y. Suga, K. Konoki, M. Yotsu-Yamashita, and M. Sasaki
  • Journal Title: Chem. Eur.J. Volume: 19 Issue: 25 Pages: 8100-8110
  • DOI: 10.1002/chem.201300664
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis of 13-demethyllyngbyaloside B (2013)
  • Author(s): H. Fuwa, N. Yamagata, A. Saito, M. Sasaki
  • Journal Title: Org. Lett Volume: 15 Issue: 7 Pages: 1630-1633
  • DOI: 10.1021/ol400408w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis and biological evaluation of(+)-gambieric acid A and its analogues. (2013)
  • Author(s): K. Ishigai, H. Fuwa, K. Hashizume, R. Fukazawa, Y. Cho, M. Yotsu-Yamashita, and M. Sasaki
  • Journal Title: Chemistry-A European Journal Volume: 19 Issue: 17 Pages: 5276-5288
  • DOI: 10.1002/chem.201204303
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of skeletal analogues of gambierol : Attenuation of amyloid-βand tau pathology with voltage-gated potassium channel and N-methyl-D-aspartate receptor implications (2012)
  • Author(s): E. Alonso, H. Fuwa, C. Vale, Y. Suga, T. Goto, Y. Konno, M. Sasaki, F. M. LaFerla, M. R. Vieytes, L. Gimenez-Llort, L. M. Botana
  • Journal Title: J. Am. Chem. Soc Volume: 134 Issue: 17 Pages: 7467-7479
  • DOI: 10.1021/ja300565t
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis and complete stereostructure of gambieric acid A. (2012)
  • Author(s): H. Fuwa, K, Ishigai, K. Hashizume, and M. Sasaki
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 134 Issue: 29 Pages: 11984-11987
  • DOI: 10.1021/ja305864z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereoselective synthesis of the C1–C16 fragment of goniodomin A (2012)
  • Author(s): M. Nakajima, H. Fuwa, M. Sasaki
  • Journal Title: Bull. Chem. Soc. Jpn Volume: 85 (BCSJ Selected Paper) Issue: 9 Pages: 948-956
  • DOI: 10.1246/bcsj.20120152
  • NAID: 130004153113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of gambierol and its heptacylic and tetracyclic analogues in cultured cerebellar neurons. A structure–activity relationships study (2012)
  • Author(s): S. Perez, C. Vale, E. Alonso, H. Fuwa, M. Sasaki, Y. Konno, T. Goto, Y. Suga, M. R. Vieytes, L. M. Botana
  • Journal Title: Chem. Res. Toxicol Volume: 25 Issue: 9 Pages: 1929-1937
  • DOI: 10.1021/tx300242m
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tandem catalysis in domino olefin cross-metathesis/intramolecular oxa-conjugate cyclization : Concise synthesis of 2,6-cis-substituted tetrahydroyran derivatives (2012)
  • Author(s): H. Fuwa T. Noguchi, K. Noto, M. Sasaki
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem Volume: 10 Issue: 40 Pages: 8108-8112
  • DOI: 10.1039/c2ob26189h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A concise synthesis of the AB-ring fragment of (−)-gambierol (2012)
  • Author(s): H. Fuwa, K. Hirota, M. Sasaki
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 86 Issue: 1 Pages: 127-132
  • DOI: 10.3987/com-12-s(n)21
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis of tetrahydropyran-containing natural products exploiting intramolecular oxa-conjugate cyclization (2012)
  • Author(s): H. Fuwa
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 85 (Invited personal account) Issue: 6 Pages: 1255-1298
  • DOI: 10.3987/rev-12-730
  • NAID: 40019281365
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 海洋天然物のケミカルバイオロジー：ブリオスタチンとイグジグオリドへの合成化学的アプローチ (2012)
  • Author(s): 不破春彦
  • Journal Title: 化学と生物 Volume: 50 Pages: 404-405
• [Presentation] 海洋マクロリド天然物の全合成とケミカルバイオロジー (2015)
  • Author(s): 不破春彦
  • Organizer: 日本化学会第95春季年会、委員会企画「天然物化学研究の最前線：生合成とケミカルバイオロジーの新展開」
  • Place of Presentation: 船橋
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
  • Invited
• [Presentation] Synthetic and structural studies on lyngbyaloside B, a cytotoxic marine macrolide glycoside (2014)
  • Author(s): H. Fuwa
  • Organizer: The 3rd International Symposium on Chemical Biology of Natural Products: Target ID and Regulation of Bioactivity
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-28 – 2014-10-29
• [Presentation] ネオペルトリド類縁体のHL-60細胞に対する作用解析研究 (2014)
  • Author(s): 佐藤 みずほ・不破春彦・佐々木誠
  • Organizer: 第56回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [Presentation] イリオモテオリド-2aの全合成研究 (2014)
  • Author(s): 袴田旺弘・不破春彦・佐々木誠
  • Organizer: 第44回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] イリオモテオリド-2aの全合成研究 (2014)
  • Author(s): 袴田旺弘・不破春彦・佐々木誠
  • Organizer: 第25回万有仙台シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-06-14
• [Presentation] ネオペルトリド類縁体のHL-60細胞に対する作用解析研究 (2014)
  • Author(s): 佐藤 みずほ・不破春彦・佐々木誠
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第9回年会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] 海洋天然物イリオモテオリド-2aの全合成研究 (2014)
  • Author(s): 不破春彦
  • Organizer: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御」第六回領域公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-05-28 – 2014-05-29
• [Presentation] Studies toward the total synthesis of iriomoteolide-2a (2013)
  • Author(s): H. Fuwa
  • Organizer: The 2nd International Symposium on Chemical Biology of Natural Products: Target ID and Regulation of Bioactivity
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-28 – 2013-10-29
• [Presentation] 海洋天然物の効率的全合成と高活性構造単純化類縁体の創出 (2013)
  • Author(s): 不破春彦
  • Organizer: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御」第四回領域公開シンポジウム
  • Place of Presentation: つくば
  • Year and Date: 2013-05-28 – 2013-05-29
  • Invited
• [Presentation] ガンビエル酸Aの全合成 (2012)
  • Author(s): 石貝和也、橋詰佳佑、不破春彦、佐々木 誠
  • Organizer: 第102回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-11-08
• [Presentation] ガンビエル酸Aの全合成と完全立体構造決定 (2012)
  • Author(s): 不破春彦、石貝和也、橋詰佳佑、佐々木 誠
  • Organizer: 第54回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] ガンビエロールの構造単純化類縁体の合成と生物活性評価 (2012)
  • Author(s): 菅 悠人、不破春彦、後藤智見、今野 悠、佐々木 誠、Eva Alonso, Carmen Vale, Luis M. Botana
  • Organizer: 第54回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] ガンビエロールの構造単純化類縁体の設計・合成・評価 (2012)
  • Author(s): 菅 悠人、不破春彦、後藤智見、今野 悠、佐々木 誠、Eva Alonso, Carmen Vale, Luis M. Botana
  • Organizer: 第7回日本ケミカルバイオロジー学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] ネオペルトリドの効率的全合成と立体構造活性相関 (2012)
  • Author(s): 川上雅人、能登健吉、斎藤麻美、菅 悠人、不破春彦、佐々木 誠
  • Organizer: 第101回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-06-06
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗がん作用を有する複素環化合物 (2012)
  • Inventor(s): 不破春彦，佐々木誠
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人東北大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2012-235042
  • Filing Date: 2012-10-25