代謝と細胞形態のクロストークを解析する天然物リガンドの探索と作用機序解析

• Project Area: Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
• Project/Area Number: 24102515
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西村 慎一 京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30415260)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000); Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 天然物化学 / 代謝 / 生体膜 / 化学遺伝学 / 天然化合物 / 細胞形態

Research Abstract

生命の遺伝情報はDNAにより継承され、そこから転写されたRNAと翻訳産物であるタンパク質により構築される。タンパク質は代謝物により活性の制御を受ける。近年、質量分析を代表とする分析技術の発展の恩恵を受けて、体内代謝物の組成には細胞の状態や病態が反映されることが分かってきた。しかし、どの成分がいつ、どこで働いているのか、明らかにすることは容易ではない。この理由の1つに、ゲノムに直接的にコードされていない代謝物に対して遺伝学の適用が困難であることが挙げられる。このような代謝物が制御する生命システムを理解するための一つのアプローチとして、本研究では、天然物リガンドを用いて生命現象を解析しようとする化学遺伝学に取り組んできた。
①生体膜脂質を認識する化合物の探索と作用解析
微生物培養液抽出物から、独自に構築した探索系を用いてユニークな表現型を提示する脂質認識化合物を複数取得した。特に海洋の放線菌から得られた8-deoxyheronamide Cについては、リン脂質の飽和の炭化水素鎖を認識し、分裂酵母においては細胞壁異常を誘導することを明らかにした。
②アミノ酸代謝を撹乱する化合物の探索と作用解析
分裂酵母をモデル生物として構築した探索系により、特定のアミノ酸代謝に作用する天然物リガンドを2種類取得した。糸状菌から得られるアクチンを標的にする化合物については、セリンの資化を優先的に阻害するが、そこには活性酸素種が関係していることが明らかとなった。セリンの資化とアクチン骨格とが活性酸素種を介してクロストークする可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Structure and biological activity of 8-deoxyheronamide C from a marine-derived Streptomyces sp.: heronamides target saturated hydrocarbon chains in lipid membranes. (2014)
  • Author(s): Sugiyama, R., Nishimura, S., Matsumori, N., Tsunematsu, Y., Hattori, A. & Kakeya, H.
  • Journal Title: J. Am. Chem. Soc. Volume: 136 Issue: 14 Pages: 5209-5212
  • DOI: 10.1021/ja500128u
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis of the proposed structure of heronamide C (2014)
  • Author(s): K. Sakanishi, S. Itoh, R. Sugiyama, S. Nishimura, H. Kakeya, Y. Iwabuchi, N. Kanoh
  • Journal Title: European Journal of Organic Chemistry Volume: なし Issue: 7 Pages: 1376-1380
  • DOI: 10.1002/ejoc.201301487
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Visualization of cholesterol-rich membrane domains with fluorescently-labeled theonellamides. (2013)
  • Author(s): Nishimura, S., Ishii, K., Iwamoto, K., Matsunaga, S., Ohno-Iwashita, Y., Sato, S. B., Kakeya, H., Kobayashi, T. & Yoshida, M.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 8 Issue: 12 Pages: e83716-e83716
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083716
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction between the marine sponge cyclic peptide theonellamide A and sterols in lipid bilayers as viewed by surface plasmon resonance and solid state 2H NMR. (2013)
  • Author(s): Espiritu, R. A., Matsumori, N., Murata, M., Nishimura, S., Kakeya, H., Matsunaga, S. & Yoshida, M.
  • Journal Title: Biochemistry Volume: 52 Issue: 14 Pages: 2410-2418
  • DOI: 10.1021/bi4000854
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RNA-methylation-dependent RNA processing controls the speed of the circadian clock (2013)
  • Author(s): Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Hayashi H, Nishimura S, Yoshida M, Isagawa T, Suimye-Morioka M, Kakeya H, Manabe I, Okamura H
  • Journal Title: Cell Volume: 155 Issue: 4 Pages: 793-806
  • DOI: 10.1016/j.cell.2013.10.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereochemical reassignment of heronamide A, a polyketide macrolactam from Streptomyces sp. (2013)
  • Author(s): Ryosuke Sugiyama
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 54 Issue: 12 Pages: 1531-1533
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.01.012
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Mode of action of heronamides, polyene macrolactams from marine-derived Streptomyces sp. (2014)
  • Author(s): Nishimura, S.
  • Organizer: Gordon Research Conference-Marine Natural Products-
  • Place of Presentation: CA, USA
• [Presentation] 新規ポリエンマクロラクタム8-deoxyheronamide Cの単離・構造決定とその生物活性 (2013)
  • Author(s): 杉山龍介
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] Sterol-rich membrane domains and the balance of membrane traffic (2013)
  • Author(s): Nishimura, S., Tokukura, M., Ochi, J., Yoshida, M. & Kakeya, H.
  • Organizer: 7th International fission Yeast Meeting
  • Place of Presentation: London, UK
• [Presentation] 放線菌の複合培養によって得られる新規テトラヒドロキノリン誘導体に関する研究. (2012)
  • Author(s): 杉山龍介
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第7回年会
  • Place of Presentation: 京都大学 百周年時計台記念館（京都）
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規生物活性物質 (2014)
  • Inventor(s): 掛谷秀昭、 西村慎一、服部明、岸本真治、波多野和樹、五十嵐雅之
  • Industrial Property Rights Holder: 掛谷秀昭、 西村慎一、服部明、岸本真治、波多野和樹、五十嵐雅之
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2014-041703
  • Filing Date: 2014-03-04