半田ビーズを利用した新規マクロライドの抗炎症作用の作用機序解明と創薬リードの創製

• Project Area: Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity
• Project/Area Number: 24102527
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 菅原 章公 北里大学, その他の研究科, 助教 (50581683)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: マクロライド / 抗炎症作用 / 免疫調節作用 / EM900 / 半田ビーズ / 標的タンパク質 / 創薬 / 抗菌作用 / ケミカルバイオロジー / エリスロマイシン / アフィニティ磁性微粒子

Research Abstract

エリスロマイシンA (EMA)は、抗菌作用、モチリン様作用、抗炎症作用・免疫調節作用の三つの作用が報告されている。その中において、抗炎症作用・免疫調節作用に関しての標的タンパク質は未だ同定されていない。その原因の一つとして、EMAが多様な作用を示す故に標的タンパク質の同定が複雑化するためと考察した。一方で、創薬の観点から、EMA誘導体を抗炎症薬として使用する場合、抗菌作用由来の耐性菌出現が懸念となるため、抗菌活性を持たない薬剤が期待されている。以上の二点の課題を解決するために、研究代表者らは、抗菌作用・モチリン様作用を完全に消失させ、抗炎症作用・免疫調節作用のみを発現したEMA誘導体EM900を創製した。さらに、EM900は動物実験においても優れた効果を示し、現在臨床試験を開始するための準備段階にある。
まず研究代表者らは、EM900の標的タンパク質の探索を行った。はじめにEM900と半田ビーズを固定化を行った。半田ビーズを固定化する部位を決定するために誘導体を合成し構造活性相関を調べた。その情報をもとに、EM900から7工程を経てEM900の4"位の水酸基に半田ビーズを導入した目的化合物を合成することができた。本経路を用いることで、数百mgの半田ビーズ固定化分子を供給することができる。その後、半田ビーズ固定化分子と細胞粗抽出液を用い、標的タンパク質の探索を行った結果、EM900に特異的に結合するタンパク質X(知的財産の関係上記述不可。)を見出すことができた。
一方で異なるアプローチも行っている。即ち、EM900とは異なる活性プロファイルを持つEM900誘導体に対して、半田ビーズに固定化することで結合タンパク質の探索を行っているところである。今後、これらの結合タンパク質の抗炎症作用への関わりの解析する。
将来本研究の結果により、EMAやEM900の抗炎症作用の標的タンパク質が同定され、その標的タンパク質をターゲットとした創薬展開が期待できる。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Crystal structures of HIV-1 gp120 envelope glycoprotein in complex with NBD analogues that target the CD4-binding site (2014)
  • Author(s): Young Do Kwon, Judith M. LaLonde, Yongping Yang, Mark A. Elban, Akihiro Sugawara, Joel R. Courter, David M. Jones, Amos B. Smith III, Asim K. Debnath, Peter D. Kwong
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 1 Pages: e85940-e85940
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leucomycin A 3, a 16-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A virus infection and disease progression (2014)
  • Author(s): Ryuichi Sugamata, Akihiro Sugawara, Tomokazu Nagao, Koya Suzuki, Tomoyasu Hirose, Ki-ichi Yamamoto, Masamichi Oshima, Kazuo Kobayashi, Toshiaki Sunazuka, Kiyoko S Akagawa, Satoshi Omura, Toshinori Nakayama, Kazuo Suzuki
  • Journal Title: J Antibiot Volume: 67 Issue: 3 Pages: 213
  • DOI: 10.1038/ja.2013.132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Borrelidin analogues with antimalarial activity: design, synthesis and biological evaluation against Plasmodium falciparum parasites (2013)
  • Author(s): Akihiro Sugawara, Toshiaki Tanaka, Tomoyasu Hirose, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Yoko Takahashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett Volume: 23 Issue: 8 Pages: 2302-2305
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.02.075
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human acidic mammalian chitinase as a novel target for anti-asthma drug design using in silico screening (2013)
  • Author(s): Masaki Wakasugi, Hiroaki Gouda, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Tsuyoshi Yamamoto, Kazuro Shiomi, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura, Shuichi Hirono
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Volume: 21 Issue: 11 Pages: 3214-3220
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric total synthesis of neoxaline (2013)
  • Author(s): Tetsuya Ideguchi, Takeshi Yamada, Tatsuya Shirahata, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: J Am Chem Soc Volume: 135 Issue: 34 Pages: 12568-12571
  • DOI: 10.1021/ja406657v
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Observation of the controlled assembly of preclick components in the in situ click chemistry generation of a chitinase inhibitor (2013)
  • Author(s): Hirose T, Maita N, Taniguchi H, Sharpless KB, Omura S, Sunazuka T
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci. USA. Volume: 110 Issue: 40 Pages: 15892-15897
  • DOI: 10.1073/pnas.1315049110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Toward the total synthesis of Luminamicin : construction of 14-membered lactone framework possessing versatile enol ether moiety (2012)
  • Author(s): Aoi Kimishima, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Takanori Matsumaru, Kaoru Nakamura, Ken Katsuyama, Masaki Toda, Hirokazu Takada, Rokuro Masuma, Satoshi?mura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 53 Issue: 23 Pages: 2813-2816
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.03.098
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel 12-membered non-antibiotic macrolides, EM900 series with anti-inflammatory and/or immunomodulatory activity; synthesis, structure?activity relationships and in vivo study (2012)
  • Author(s): Akihiro Sugawara, Akito Sueki, Tomoyasu Hirose, Hideaki Shima, Kiyoko S Akagawa, Satoshi?mura and Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: J. Antibiot. Volume: 65 Issue: 9 Pages: 487-490
  • DOI: 10.1038/ja.2012.51
  • NAID: 10031044227
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Luminamicinの全合成研究 (1)；共役無水マレイン酸含有14員環マクロライドの合成法の確立 (2013)
  • Author(s): 高田拓和、菅原章公、廣瀬友靖、君嶋葵、松丸尊 紀、戸田正輝、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] Luminamicinの全合成研究(2)；11-oxatricyclo[5.3.1.0]undecane骨格の構築 (2013)
  • Author(s): 君嶋葵、菅原章公、廣瀬友靖、高田拓和、松丸尊 紀、戸田正輝、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] マクロライド骨格をテンプレートとした新規キチナーゼ阻害剤の創製 (2013)
  • Author(s): 菅原章公、真板宣夫、廣瀬友靖、木村紗穂莉、斉 藤佳史、山本剛、渡邉剛志、塩見和朗、中野洋 文、谷口寿章、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] 半田ビーズを利用した新規マクロライドの抗炎症作用の作用機序解明と創薬リードの創製 (2013)
  • Author(s): 菅原章公、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 新学術領域第４回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 茨城県（筑波国際会議場）
• [Presentation] マクロライド骨格をテンプレートとした新規キチナーゼ阻害剤の創製 (2013)
  • Author(s): 菅原章公、真板宣夫、廣瀬友靖、木村紗穂莉、斉藤佳史、井上浄、山本剛、渡邉剛志、塩見和朗、中野洋文、谷口寿章、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第８回年会
  • Place of Presentation: 東京都（東京医科歯科大学）
• [Presentation] マクロライド骨格をテンプレートとした新規キチナーゼ阻害剤の創製 (2013)
  • Author(s): 菅原章公、 真板宣夫、廣瀬友靖、合田浩明、木村紗穂莉、斉藤佳史、井上浄、山本剛、渡邉剛志、塩見和朗、中野洋文、広野修一、谷口寿章、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 第５５回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 京都府（同志社大学寒梅館）
• [Presentation] 創薬テンプレートとしてのマクロライドの展開
  • Author(s): 菅原章公
  • Organizer: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー」地区ミニシンポジウム
  • Place of Presentation: 千葉県（千葉大学）
  • Invited
• [Remarks] 北里大学北里生命科学研究所、大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp
• [Remarks] 北里大学北里生命科学研究所 生物有機化学研究室のホームページ
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp