複合型高活性アゾリウム塩の創製と不斉合成への応用

• Project Area: Advanced Molecular Transformations by Organocatalysts
• Project/Area Number: 24105507
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Shizuoka University (2013); Tokyo Medical and Dental University (2012)
• Principal Investigator: 鳴海 哲夫 静岡大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (50547867)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2013: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 有機分子触媒

Research Abstract

含窒素複素環式カルベン（以下、NHC）は隣接するヘテロ原子の立体電子効果により安定化された一重項アゾリウムカルベンであり、極性転換反応やRedox反応において特異な反応性を示す有機分子触媒である。本研究ではNHC触媒の高活性化や汎用性の拡張、従来とは異なる触媒機能や協同効果の発見を目指した。なかでも反応性、選択性ともに大きな課題を残しているイミダゾリウム塩の高度化させるために、機能性イミダゾリウム塩の設計と、それらを用いた触媒的不斉反応の開発研究を実施し、以下のような成果を得た。
昨年度の検討によって、　NHC触媒前駆体であるイミダゾリウム塩そのものがインドール類のFriedel-Crafts型共役付加反応において有用な有機分子触媒として機能することを見出した。しかしながら、本反応におけるイミダゾリウム塩の詳細な役割については不明であった。そこで、イミダゾリウムカチオンとインドールのカチオン-π相互作用が本反応の鍵であると考え、イミダゾリウムカチオンとインドールの分子間相互作用について、ab initio 分子軌道法によって解析したところ、期待した通り二つの分子間には 15 kcal/mol を超える強い引力が働いており、イミダゾリウムの 2位の C-H がインドールの6員環と接触する構造が最も安定であることが明らかとなった。また、先に見出した本反応におけるイミダゾリウム塩の対アニオンに関する知見を踏まえ、本反応はイミダゾリウム塩によるカチオン-π相互作用およびルイス塩基的相互作用を利用したインドールの二重活性化機構により進行していることが示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Isostere-Based Design of 8-Azacoumarin-Type Photolabile Protecting Groups: A Hydrophilicity-Increasing Strategy for Coumarin-4-ylmethyls (2014)
  • Author(s): Narumi, T., Takano, H., Ohashi, N., Suzuki, A., Furuta, T., Tamamura, H.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 16 Issue: 4 Pages: 1184-1187
  • DOI: 10.1021/ol5000583
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imidazolium Salt-Catalyzed Friedel-Crafts-Type Conjugate Addition via Cation-π Interaction of Imidazolium Cation with Indole: Analysis by High Level ab Initio Calculations (2014)
  • Author(s): Narumi, T.; Tsuzuki, S.; Tamamura, H.
  • Journal Title: Asian J. Org. Chem. Volume: 4 Issue: 4 Pages: 497-503
  • DOI: 10.1002/ajoc.201400026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of the 8-aza-3-bromo-7-hydroxycoumarin-4-ylmethyl group as a new entry of photolabile protecting groups (2014)
  • Author(s): Takano, H., Narumi, T., Ohashi, N., Suzuki, A., Furuta, T., Nomura, W., Tamamura, H.
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: XX Issue: 29 Pages: 4400-4404
  • DOI: 10.1016/j.tet.2014.04.063
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors: Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents. (2013)
  • Author(s): Narumi, T., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Hirota, Y., Ohashi, N., Hashimoto, C.. Nomura, W., Matsushita, S. and Tamamura, H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 8 Issue: 9 Pages: 2518-2526
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peptide-based Ligand Screening and Functional Analysis of Protein Kinase C (2013)
  • Author(s): Ohashi, N., Nomura, W., Narumi, T., Tamamura, H.
  • Journal Title: Biopolymers: Peptide Science Volume: 100 Issue: 6 Pages: 613-620
  • DOI: 10.1002/bip.22324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of a replication-competent simianhuman immunodeficiency virus, the neutralisation sensitivity of which can be enhanced in the presence of a small molecule CD4 mimic. (2013)
  • Author(s): Otsuki, H., Hishiki, T., Miura, T., Hashimoto, C., Narumi, T., Tamamura, H., Yoshimura, K., Matsushita, S., and Igarashi, T.
  • Journal Title: J. Gen. Virol. Volume: 94 Issue: 12 Pages: 2710-2716
  • DOI: 10.1099/vir.0.055590-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitors: Pharmacokinetics (2013)
  • Author(s): Hashimoto, C., Narumi, T., Otsuki, H., Hirota, Y., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Ohashi, N., Nomura, W., Miura, T., Igarashi, T., Matsuhita, S., Tamamura, H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 21 Issue: 24 Pages: 7884-7889
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.10.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low Molecular Weight CXCR4 Ligands with Variable Spacers. (2013)
  • Author(s): Narumi, T., Aikawa, H., Tanaka, T., Hashimoto、C., Ohashi, N., Nomura, W., Kobayakawa, T., Takano, H., Hirota, Y., Murakami, T., Yamamoto, N. and Tamamura, H.
  • Journal Title: ChemMedChem Volume: 8 Issue: 1 Pages: 118-124
  • DOI: 10.1002/cmdc.201200390
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereoselective Formation of Trisubstituted (Z)-Chloroalkenes Adjacent to a Tertiary Carbon Stereogenic Center by Organocuprate-Mediated Reduction/Alkylation (2012)
  • Author(s): Narumi, T.; Kobayakawa, T.; Aikawa, H.; Seike, S.; *Tamamura, H.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 14 Issue: 17 Pages: 4490-4493
  • DOI: 10.1021/ol301988d
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacophore-Based Small Molecule CXCR4 Ligands. (2012)
  • Author(s): Narumi, T., Tanaka, T., Hashimoto, C., Nomura, W., Aikawa, H., Sohma, A., Itotani, K., Kawamata, K., Murakami, T., Yamamoto, N. and Tamamura, H.
  • Journal Title: Bioorg.Med. Chem. Lett. Volume: 22 Issue: 12 Pages: 4169-4172
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conjugation of Cell-penetrating Peptides Leads to Identification of Anti-HIV Peptides from Matrix Proteins (2012)
  • Author(s): T.Narumi, T.Tanaka, et al
  • Journal Title: Biochemistry & Medicinal Chemistry Volume: 20 Issue: 4 Pages: 1468-1474
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.12.055
  • Peer Reviewed
• [Presentation] カチオン-π相互作用を利用したインドール類のFriedel-Crafts型共役付加反応の開発 (2013)
  • Author(s): 鳴海哲夫、相川春夫、玉村啓和
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー研究会第8回年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-06-19
• [Presentation] 機能性アゾリウム塩によるインドール類のFriedel-Crafts型共役付加反応 (2013)
  • Author(s): 鳴海哲夫、相川春夫、玉村啓和
  • Organizer: 日本薬学会第133年会（横浜）
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] カチオン-π相互作用を利用したインドール類のFriedel-Crafts型共役付加反応の開発 (2013)
  • Author(s): 鳴海 哲夫, 相川春夫, 玉村啓和
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学（東京都）
• [Presentation] 機能性アゾリウム塩の設計と合成：カチオン-π相互作用を契機とした Friedel-Crafts型共役付加反応の開発 (2013)
  • Author(s): 鳴海哲夫
  • Organizer: 合同シンポジウム- 日本プロセス化学会 2013 ウインターシンポジウム・新学術領域研究「有機分子触媒による未来型分子変換」第3回公開シンポジウム-
  • Place of Presentation: 仙台市民会館（宮城県）
  • Invited
• [Presentation] アゾリウム塩を酸触媒とするインドール類のFriedel-Crafts型共役付加反応の開発 (2012)
  • Author(s): 鳴海哲夫、相川春夫、玉村啓和
  • Organizer: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-11-05
• [Presentation] 高活性イミダゾールカルベンの創製を目指した構造活性相関研究 (2012)
  • Author(s): 鳴海哲夫、相川春夫、玉村啓和
  • Organizer: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Book] 最新ペプチド合成技術とその創薬研究への応用 (2012)
  • Author(s): α-ケト酸とヒドロキシアミンの化学選択的なライゲーション反応によるペプチド合成
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 株式会社 メディカル ドゥ (大阪)