リン原子修飾オリゴ核酸の触媒的不斉合成法の開発

• Project Area: Advanced Molecular Transformations by Organocatalysts
• Project/Area Number: 24105510
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 岡 夏央 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50401229)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2013: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: ホスホロチオエート / リン原子修飾核酸 / 核酸医薬 / 不斉合成 / ホスホロアミダイト / リン原子修飾オリゴ核酸 / オリゴ核酸医薬 / オキサザホスホリジン / PS-DNA / 2-ピリジルホスフィン酸 / 2-ピリジルホスホン酸

Research Abstract

リン原子修飾オリゴ核酸は、特定の遺伝子発現を抑制する核酸医薬として期待されているが、その不斉リン原子の立体制御による標的mRNAへの結合能やヌクレアーゼ耐性の改善が求められている。一方、既存の立体選択的合成法は化学量論量の不斉補助基が必要であるなどの本質的な問題点を数多く抱える。
これらの問題点を解決すべく、本研究ではキラルブレンステッド酸を触媒とするPS-DNAの触媒的不斉合成法の開発を行った。PS-DNAはリン原子修飾オリゴ核酸の一種であり、核酸医薬として最も有望視されている（これまでに2品目が医薬品として承認されている）。平成24年度までに、天然型核酸合成用のホスホロアミダイトモノマーと新規ビナフチルリン酸塩触媒を用いることによって、PS-DNAの2量体を最大75:25の立体選択性で得る手法を開発した。平成25年度は、まずブレンステッド酸触媒のビナフチルリン酸骨格の検討による反応の立体選択性の改善を試みた。3,3'位の置換基を種々検討したところ、嵩高い2,4,6-triisopropylphenyl基を用いた時、反応の立体選択性は80:20に向上した。更に、モノマーのホスホロアミダイト部位の保護基をシアノエチル基からメチル基に変えることによって、最大で98:2と極めて高い立体選択性でPS-DNA 2量体が得られることを見出した。次に、本法を固相合成に応用したところ、PS-DNA 2量体を93:7の高い立体選択性で合成できることを見出した。最後に、ホスホロアミダイトモノマーから反応の進行に従って遊離しキラル酸活性化剤を失活させるジイソプロピルアミンの捕捉剤としてphenylisocyanateを反応系中に添加したところ、反応速度は低下するものの触媒量のキラル酸活性化剤で本反応が進行し、97:3の立体選択性でPS-DNA 2量体が得られることを見出した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Solid-phase Synthesis of P-Boronated Oligonucleotides by the H-Boranophosphonate Method (2014)
  • Author(s): Sho Uehara, Shingo Hiura, Renpei Higashida, Natsuhisa Oka, Takeshi Wada
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 79 Issue: 8 Pages: 3465-3472
  • DOI: 10.1021/jo500185b
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycosylation of alcohols using glycosyl boranophosphates as glycosyl donors (2013)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Shiro Tatsumi, Fumiko Matsumura, Takeshi Wada
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 54 Issue: 29 Pages: 3731-3734
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.04.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 35. Synthesis of inosine 6-phosphate diesters via phosphitylation of the carbonyl oxygen (2013)
  • Author(s): Oka, N.; Morita, Y.; Itakura, Y.; Ando, K.
  • Journal Title: Chem. Commun. Volume: 49 Issue: 98 Pages: 11503-11505
  • DOI: 10.1039/c3cc46617e
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereocontrolled synthesis of dinucleoside phosphorothioates using a fluorous tag (2013)
  • Author(s): Oka, N.; Murakami, R.; Kondo, T.; Wada, T
  • Journal Title: J.Fluorine Chem Volume: 150 Pages: 85-91
  • DOI: 10.1016/j.jfluchem.2013.03.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereocontrolled synthesis of oligodeoxyribonucleoside boranophosphates by an oxazaphospholidine approach using acid-labile N-protecting groups (2012)
  • Author(s): Iwamoto, N.; Oka, N.; Wada, T
  • Journal Title: Tetrahedron Lett Volume: 53 Issue: 33 Pages: 4361-4364
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.06.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereocontrolled solid-phase synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides using 2′-O-(2-cyanoethoxymethyl)-nucleoside 3′-O-oxazaphospholidine monomers (2012)
  • Author(s): Nukaga, Y.; Yamada, K.; Ogata, T.; Oka, N.; Wada, T
  • Journal Title: J. Org. Chem Volume: 77 Issue: 18 Pages: 7913-7922
  • DOI: 10.1021/jo301052v
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 2-pyridylphosphinate and thiophosphinate derivatives by nucleophilic aromatic substitution of N-methoxypyridinium tosylates (2012)
  • Author(s): Oka, N.; Ito, K.; Tomita, F.; Ando, K
  • Journal Title: Chem. Lett Volume: 41 Issue: 12 Pages: 1630-1632
  • DOI: 10.1246/cl.2012.1630
  • NAID: 10031135774
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent Progress in the Synthesis of Glycosyl Phosphate Derivatives (2012)
  • Author(s): Oka, N.; Sato, K.; Wada, T
  • Journal Title: Trends in Glycoscience and Glycotechnology Volume: 24 Issue: 138 Pages: 152-168
  • DOI: 10.4052/tigg.24.152
  • NAID: 10031146667
  • ISSN: 0915-7352, 1883-2113
  • Peer Reviewed
• [Presentation] キラルリン(III)原子の不斉制御による リン原子修飾オリゴ核酸の立体選択的合成 (2014)
  • Author(s): 岡 夏央
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学黒髪キャンパス
  • Invited
• [Presentation] キラル酸活性化剤を用いるジヌクレオシドホスホロチオエートの立体選択的合成 (2014)
  • Author(s): 酒井 智紀・岡 夏央・小里 建喬・安藤 香織
  • Organizer: 日本化学会第94春季大会
  • Place of Presentation: 名古屋大学
• [Presentation] 7-エチニル-7-デアザグアニンの合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 清水 陽介・岡 夏央・安藤 香織・大野 敏・横川 隆志
  • Organizer: 日本化学会第94春季大会
  • Place of Presentation: 名古屋大学
• [Presentation] ヨウ化糖をグリコシルドナーとするα-リボフラノシドの合成 (2014)
  • Author(s): 梶野 麟・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 日本化学会第94春季大会
  • Place of Presentation: 名古屋大学
• [Presentation] 2-ピリジルホスフィン酸誘導体の合成法の開発とルイス酸触媒としての応用 (2013)
  • Author(s): 伊藤 光佑・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 日本化学会第93春季大会
  • Place of Presentation: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス
  • Year and Date: 2013-03-22
• [Presentation] ヨウ化糖を用いるα選択的リボフラノシル化反応の開発 (2013)
  • Author(s): 竹内 薫・岡 夏央・永川 晴奈・安藤 香織
  • Organizer: 日本化学会第93春季大会
  • Place of Presentation: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス
  • Year and Date: 2013-03-22
• [Presentation] 創薬を指向したホウ素修飾核酸およびα選択的リボフラノシドの効率的合成法の開発 (2013)
  • Author(s): 岡 夏央
  • Organizer: Biotech 2013
  • Place of Presentation: 東京ビッグサイト
• [Presentation] ヨウ化糖をグリコシルドナーとするα選択的リボフラノシル化反応の開発 (2013)
  • Author(s): 岡 夏央・梶野 麟・竹内 薫・永川 晴奈・安藤 香織
  • Organizer: 第7回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学
• [Presentation] ヨウ化糖を用いるアルコールのα選択的リボフラノシル化反応の開発 (2013)
  • Author(s): 梶野 麟・岡 夏央・竹内 薫・永川 晴奈・安藤 香織
  • Organizer: 第43回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場
• [Presentation] リン原子修飾オリゴ核酸の立体選択的合成法の開発 (2013)
  • Author(s): 岡 夏央
  • Organizer: 第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 静岡大学浜松キャンパス
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of O6-phosphoryl inosine derivatives by phosphitylation of carbonyl oxygen (2013)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Yasuhiro Morita, Yuta Itakura, Kaori Ando
  • Organizer: The 40th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry (ISNAC2013)
  • Place of Presentation: 神奈川大学
• [Presentation] リン原子修飾オリゴ核酸の立体選択的合成法の開発 (2013)
  • Author(s): 岡 夏央
  • Organizer: 合同シンポジウム－日本プロセス化学会2013ウィンターシンポジウム・新学術領域「有機分子触媒による未来型分子変換」第3回公開シンポジウム－
  • Place of Presentation: 仙台市民会館
  • Invited
• [Presentation] 2-ピリジルホスフィン酸誘導体の合成法の開発 (2012)
  • Author(s): 伊藤 光佑・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 第43回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 名古屋工業大学
  • Year and Date: 2012-11-10
• [Presentation] ヨウ化糖を用いるα選択的リボフラノシル化反応の開発 (2012)
  • Author(s): 竹内 薫・岡 夏央・永川 晴奈・安藤 香織
  • Organizer: 第43回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 名古屋工業大学
  • Year and Date: 2012-11-10
• [Presentation] α-Selective ribofuranosylation of alcohols using a ribofuranosyl iodide as a glycosyl donor
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Kaoru Takeuchi, Haruna Nagakawa, Rin Kajino, Kaori Ando
  • Organizer: Nagoya Symposium 2013
  • Place of Presentation: Nagoya University
• [Remarks] 岐阜大学工学部化学・生命工学科安藤研究室ホームページ
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~ando_ap/
• [Remarks] 岐阜大学工学部化学・生命工学科安藤研究室ホームページ
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~ando_ap/