有機不斉触媒反応を活用した第四級不斉炭素含有アルカロイド類の合成

• Project Area: Advanced Molecular Transformations by Organocatalysts
• Project/Area Number: 24105523
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 小槻 日吉三 高知大学, その他部局等, 副学長 (80093954)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000); Fiscal Year 2013: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2012: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 有機不斉触媒反応 / 第４級不斉炭素 / 生物活性天然物 / アルカロイド / 不斉Robinsonn環化 / 不斉Michael付加反応 / 不斉Diels-Alder反応 / 不斉識別反応 / Robinson型環化反応 / Michael付加反応 / Diels-Alder反応 / 第四級不斉炭素 / 生理活性天然物

Research Abstract

天然には第四級不斉炭素中心を有する生物活性物質が多数存在し、医薬品のリード化合物となるものも多い。このような化合物を合成する上で、第四級不斉炭素中心を望む立体化学で光学純度よく合成することは非常に重要なテーマであり、有機合成化学者に対する恰好の標的となっている。今回、有機触媒反応を活用した独自のアプローチとして、Ａ）Robinson環化、Ｂ）Michael付加反応、Ｃ）Diels-Alder反応、Ｄ）不斉識別反応に焦点をあて研究を行った。
１。ジアミン系有機不斉触媒を活用した不斉Robinson型環化反応の開発：キラルジアミンとキラルジカルボン酸を組み合わせた不斉Robinson型環化反応を基軸として、ヒガンバナアルカロイド(－)-mesembrineの短工程での合成ルートを確立した。
２。キラルチオ尿素／PPY二重触媒システムを活用した不斉Michael付加反応の開発：キラルなシクロヘキサンジアミンから容易に調製される一級アミン／チオ尿素複合型触媒とPPYとを組み合わせた二重触媒システムを活用し、種々のエノン類に対するマロン酸エステルの高収率かつ高選択的不斉Michael付加反応を達成した。
３。キラルチオ尿素触媒を活用した不斉Diels-Alder反応の開発：チオ尿素系有機触媒を活用し、3-アルキリデンオキシインドールとRawalジエンとの不斉Diels-Alder反応により、シクロヘキセノン骨格が３位でスピロ置換したオキシインドール誘導体を光学純度よくきれいに得ることに成功した。
４。不斉識別的官能基変換反応の開発：不斉識別的官能基変換反応を基軸とした第四級不斉炭素中心構築法の開発として、[2]で開発した不斉Michael付加反応を利用し、４位に異なる二つの置換基を有するシクロヘキサジエノン類の不斉識別的Michael付加反応を達成した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Formylation of amines through catalyst- and solvent-free transamidation reaction (2014)
  • Author(s): Lebleu, T.; KOTSUKI, H.; Maddaluno, J.; Legros, J.
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 55 Issue: 2 Pages: 362-364
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.11.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Organocatalytic Friedel–Crafts Benzylation of Heteroaromatic and Aromatic Compounds via an SN1 Pathway (2014)
  • Author(s): Watanabe, N.; Matsugi, A.; Nakano, K.; Ichikawa, Y.; Kotsuki
  • Journal Title: Synlett Volume: 25 Issue: 03 Pages: 438-442
  • DOI: 10.1055/s-0033-1340343
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient organocatalytic Michael addition reaction of β-ketoesters under high pressure (2013)
  • Author(s): Moritaka, M.; Nakano, K.; Ichikawa, Y.; KOTSUKI, H.
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 87 Issue: 11 Pages: 2351-2360
  • DOI: 10.3987/com-13-12818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Biomimetic Approach to the Synthesis of the Core Structure of the Marine Sponge Terpene Halichonadin G (2013)
  • Author(s): Kenta Saitou, Ayumi Nishihori, Rika Mumura, Keiji Nakano, Toshiya Masuda and Yoshiyasu Ichikawa
  • Journal Title: Eur. J. Org. Chem Volume: 2013 Issue: 31 Pages: 7041-7043
  • DOI: 10.1002/ejoc.201301206
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Biomimetic Approach to Terpenes Isolated from Marine Sponges: a Ugi Coupling Reaction in a Hypothetical Biosynthesis (2013)
  • Author(s): Saito, K.; Nishimori, A.; Kotsuki, H.; Nakano, K.; Ichikawa, Y.
  • Journal Title: Synlett Volume: 2013 Issue: 06 Pages: 757-761
  • DOI: 10.1055/s-0032-1318305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Highly Efficient Asymmetric Michael Addition Reaction of Malonates to α,β－Unsaturated Ketones Promoted by a Chiral Thiourea/PPY Dual-Catalyst System (2012)
  • Author(s): 森髙真弥、宮前直夢、中野啓二、市川善康、小槻日吉三
  • Journal Title: Synlett Volume: 23 Issue: 17 Pages: 2554-2558
  • DOI: 10.1055/s-0032-1317317
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new environmentally friendly method for the Baeyer-Villiger oxidation of cyclobutanones catalyzed by thioureas using H2O2 as an oxidant (2012)
  • Author(s): Sasakura, Niiha; Nakano, Keiji; Ichikawa, Yoshiyasu; Kotsuki, Hiyoshizo
  • Journal Title: RSC Advances Volume: 2 Issue: 15 Pages: 6135-6139
  • DOI: 10.1039/c2ra20898a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 83. Aminohydroxyacetone synthons: Versatile intermediates for the organocatalytic asymmetric aldol reaction (2012)
  • Author(s): Komatsu, Y.; Watanabe, R.; Ikishima, H.; Nakano, K.; Ichikawa, Y.; Kotsuki, H.
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 10 Issue: 15 Pages: 2993-3001
  • DOI: 10.1039/c2ob07107j
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High Pressure Promoted Aza-Michael Addition of Primary and Secondary Amines to α-Substituted Acrylates (2012)
  • Author(s): A. Yu. Rulev、小槻日吉三、J. Maddaluno
  • Journal Title: Green Chem. Volume: 14 Issue: 2 Pages: 503-508
  • DOI: 10.1039/c2gc16220b
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 81. Synthesis of Manzacidin A and C: Efficient Construction of Quaternary Carbon Stereocenters Bearing Nitrogen Substituents (2012)
  • Author(s): Ichikawa, K. Okumura, Y. Matsuda, T. Hasegawa, M. Nakamura, A. Fujimoto, T. Masuda, K. Nakano, H. Kotsuki
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 10 Issue: 3 Pages: 614-622
  • DOI: 10.1039/c1ob06559a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 海洋天然物アゲラスタチンＡの合成（総説） (2012)
  • Author(s): 山岡具倫、市川善康、小槻日吉三
  • Journal Title: 有機合成化学協会誌 Volume: 70 Pages: 615-628
  • Peer Reviewed
• [Presentation] キラルチオ尿素／PPY触媒系を用いる不斉マイケル付加反応：シクロヘキサジエノン類への不斉識別的マイケル付加反応 (2014)
  • Author(s): 宮前直夢，渡部忠尚，小槻日吉三
  • Organizer: 日本化学会第94春季年会
  • Place of Presentation: 名古屋大学（名古屋市）
• [Presentation] 有機不斉触媒を活用した２－アルキルシクロアルカノン類の不斉マイケル付加反応 (2014)
  • Author(s): 亀井康平，渡邊 力，巽 直希，小槻日吉三
  • Organizer: 日本化学会第94春季年会
  • Place of Presentation: 名古屋大学（名古屋市）
• [Presentation] α―アリール置換ラクタム類の相間移動触媒活用不斉Michael付加反応 (2014)
  • Author(s): 南澤将光，笹倉新葉，小槻日吉三
  • Organizer: 日本化学会第94春季年会
  • Place of Presentation: 名古屋大学（名古屋市）
• [Presentation] キラルチオ尿素系有機触媒活用不斉Diels-Alder反応：シクロへキセノンスピロ置換オキシインドール類の効率的合成 (2014)
  • Author(s): 松木 葵，山内智介，小槻日吉三
  • Organizer: 日本化学会第94春季年会
  • Place of Presentation: 名古屋大学（名古屋市）
• [Presentation] ヌクレオチド類の効率的アミノアシル化反応の開拓 (2014)
  • Author(s): 片岡正典，福井千春，中西祐人，本家孝一，小槻日吉三
  • Organizer: 日本化学会第94春季年会
  • Place of Presentation: 名古屋大学（名古屋市）
• [Presentation] キラルチオ尿素/PPY 触媒系を用いる不斉マイケル付加反応-2.シクロヘキサジエノン類への不斉識別的マイケル付加反応 (2013)
  • Author(s): 宮前直夢、渡部忠尚、森髙真弥、小槻日吉三
  • Organizer: 日本化学会第93春季年会（2013）
  • Place of Presentation: 立命館大学 びわこ・くさつキャンパス（草津市）
  • Year and Date: 2013-03-23
• [Presentation] キラルチオ尿素系有機触媒を活用したアルキリデンオキシインドール類の不斉Diels-Alder 反応 (2013)
  • Author(s): 松木葵、山内智介、小槻日吉三
  • Organizer: 日本化学会第93春季年会（2013）
  • Place of Presentation: 立命館大学 びわこ・くさつキャンパス（草津市）
  • Year and Date: 2013-03-23
• [Presentation] キラルチオ尿素/PPY 触媒系を用いる不斉マイケル付加反応-1.ジアステレオ選択的付加反応 (2013)
  • Author(s): 渡部忠尚、宮前直夢、森髙真弥、小槻日吉三
  • Organizer: 日本化学会第93春季年会（2013）
  • Place of Presentation: 立命館大学 びわこ・くさつキャンパス（草津市）
  • Year and Date: 2013-03-23
• [Presentation] キラルチオ尿素/PPY 触媒系を用いる α,β－不飽和ケトン類へのマロン酸エステルの不斉マイケル付加反応 (2013)
  • Author(s): 渡部忠尚、宮前直夢、森髙真弥、小槻日吉三
  • Organizer: 第2回サイエンスインカレ
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
  • Year and Date: 2013-03-02
• [Presentation] Asymmetric organocatalytic desymmetrization of 4,4-disubstituted cyclohexadienones (2013)
  • Author(s): Miyamae, N.; Watanabe, N.; Moritaka, M.; KOTSUKI, H.
  • Organizer: 4th UK/Japan Conference in Catalytic Asymmetric Synthesis
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台市）
• [Presentation] Chiral thiourea/PPY-catalyzed asymmetric Michael addition reaction-2. Chiral discriminative reaction (2013)
  • Author(s): Watanabe, N.; Moritaka, M.; KOTSUKI, H.
  • Organizer: The 24th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Place of Presentation: Shanghai
• [Presentation] Chiral thiourea/PPY-catalyzed asymmetric Michael addition reaction-1. Diastereoselective reaction (2013)
  • Author(s): Watanabe, N.; Miyamae, N.; Moritaka, M.; KOTSUKI, H.
  • Organizer: The 24th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Place of Presentation: Shanghai
• [Presentation] 有機不斉触媒を活用した不斉マイケル付加反応による第四級不斉炭素中心の構築 (2013)
  • Author(s): 渡邊 力，亀井康平，小槻日吉三
  • Organizer: 第30回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: せとうち児島ホテル（倉敷市）
• [Presentation] 有機不斉触媒活用不斉マイケル付加反応の開発：第四級不斉炭素中心の構築 (2013)
  • Author(s): 亀井康平，渡邊 力，小槻日吉三
  • Organizer: 第43回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜市）
• [Presentation] チオ尿素系有機触媒を活用した新規Friedel-Crafts ベンジル化反応の開発 (2013)
  • Author(s): 松木 葵，渡部忠尚，小槻日吉三
  • Organizer: 第43回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜市）
• [Presentation] 有機不斉触媒活用不斉マイケル付加反応の開発：シクロヘキサジエノン類の不斉識別反応 (2013)
  • Author(s): 宮前直夢，渡部忠尚，森髙真弥，小槻日吉三
  • Organizer: 第43回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜市）
• [Presentation] 自然科学からみたエネルギー問題 (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: 亀岡経済同友会１２月例会
  • Place of Presentation: 玉川楼（亀岡市）
  • Year and Date: 2012-12-13
  • Invited
• [Presentation] Asymmetric Michael Addition Reaction of Malonates to α,β-Unsaturated Ketones Using a Chiral Thiourea/PPY Catalytic System (2012)
  • Author(s): 宮前直夢、渡部忠尚、森髙真弥、小槻日吉三
  • Organizer: The 12th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry（IKCOC-12）
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル京都（京都市）
  • Year and Date: 2012-11-13
• [Presentation] Chiral Thiourea-catalyzed Diels#8211;Alder Reaction for the Asymmetric Synthesis of Spiro-oxindole Derivatives (2012)
  • Author(s): 松木葵、山内智介、小槻日吉三
  • Organizer: The 12th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry（IKCOC-12）
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル京都（京都市）
  • Year and Date: 2012-11-13
• [Presentation] 有機不斉触媒反応を活用した第四級不斉炭素中心構築法の開発 (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: 第５回有機触媒シンポジウム
  • Place of Presentation: 学習院大学（東京都）
  • Year and Date: 2012-10-26
  • Invited
• [Presentation] キラルチオ尿素/PPY触媒系を用いるシクロヘキサジエノン類へのマロン酸エステルの不斉識別的マイケル付加反応 (2012)
  • Author(s): 宮前直夢、渡部忠尚、森髙真弥、小槻日吉三
  • Organizer: 第42回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都市）
  • Year and Date: 2012-10-12
• [Presentation] キラルチオ尿素系有機触媒活用不斉Diels-Alder反応によるスピロ環型オキシインドール類の効率的合成 (2012)
  • Author(s): 松木葵、山内智介、小槻日吉三
  • Organizer: 第42回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都市）
  • Year and Date: 2012-10-12
• [Presentation] バイオテクノロジー研究のニューフロンティア：本コースの概要とねらい (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: 高知市民の大学（第71期）
  • Place of Presentation: 高知市文化プラザかるぽーと（高知市）
  • Year and Date: 2012-10-02
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Study of Biologically Interesting Natural Products Based on Organocatalytic Asymmetric Transformations (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: Symposium
  • Place of Presentation: U de Nice Sofia Antipolis, France
  • Year and Date: 2012-09-24
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Study of Biologically Interesting Natural Products Based on Organocatalytic Asymmetric Transformations (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: Symposium
  • Place of Presentation: U de Montpellier, France
  • Year and Date: 2012-09-20
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Study of Biologically Interesting Natural Products Based on Organocatalytic Asymmetric Transformations (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: Symposium
  • Place of Presentation: U de Caen, France
  • Year and Date: 2012-09-18
  • Invited
• [Presentation] 有機不斉触媒反応を活用する生理活性天然物の合成研究 (2012)
  • Author(s): 笹倉新葉、小松巧征、猪子石洋吾、渡邊力、小槻日吉三
  • Organizer: 第54回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 東京農業大学 世田谷キャンパス（東京都）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] Synthetic Study of Biologically Interesting Natural Products Based on Organocatalytic Asymmetric Transformations (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: Symposium
  • Place of Presentation: IRCOF/U de Rouen, France
  • Year and Date: 2012-09-17
  • Invited
• [Presentation] たのＣ・うれＣ・うつくＣ、有機化学はすばらＣ (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: 平成24年度出張講義
  • Place of Presentation: 土佐女子高校
  • Year and Date: 2012-09-11
  • Invited
• [Presentation] 高圧有機反応の研究：尿素化合物を基質とする新規縮合反応の開発 (2012)
  • Author(s): 中西祐人、Saleha Azad、小槻日吉三
  • Organizer: 第28回若手化学者のための化学道場（島根2012）
  • Place of Presentation: 島根県立青少年の家（サン・レイク）
  • Year and Date: 2012-09-07
• [Presentation] キラルチオ尿素/PPY 触媒系を用いる α,β－不飽和ケトン類へのマロン酸エステルの不斉マイケル付加反応 (2012)
  • Author(s): 森髙真弥、宮前直夢、渡部忠尚、小槻日吉三
  • Organizer: 第28回若手化学者のための化学道場（島根2012）
  • Place of Presentation: 島根県立青少年の家（サン・レイク）
  • Year and Date: 2012-09-07
• [Presentation] 有機不斉触媒反応を活用した生理活性天然物の合成研究 (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: 有機分子触媒による未来型分子変換 第１回全体会議
  • Place of Presentation: 京都大学大学院薬学研究科 薬学記念講堂
  • Year and Date: 2012-06-09
  • Invited
• [Presentation] 有機不斉触媒反応を基盤とする生理活性天然物の合成研究 (2012)
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: 山田科学振興財団 2012年度研究交歓会 成果発表会
  • Place of Presentation: 東京コンファレンスセンター品川
  • Year and Date: 2012-06-02
  • Invited
• [Presentation] 有機不斉触媒反応の開発と天然物合成への応用
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: 千葉大院薬学研究科 特別講演会
  • Place of Presentation: 千葉大学（千葉市）
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Study of Biologically Interesting Natural Products Based on Organocatalytic Asymmetric Transformations
  • Author(s): KOTSUKI, H.
  • Organizer: Symposium
  • Place of Presentation: U de Bordeaux, France
  • Invited
• [Presentation] 科学する心～見えないものを見る力～
  • Author(s): 小槻日吉三
  • Organizer: 平成25年度スーパーサイエンスハイスクール事業，サイエンスセミナー 化学
  • Place of Presentation: 小津高校（高知市）
  • Invited
• [Book] “Proline-related Secondary Amine Catalysts and Their Applications”, Comprehensive Enantioselective Organocatalysis (2013)
  • Author(s): 小槻日吉三、笹倉新葉
  • Publisher: Wiley-VCH
• [Book] "Asymmetric Organocatalysis for the Construction of Quaternary Carbon Stereogenic Centers", Catalysis for Remediation and Environmental Concerns (2013)
  • Author(s): 小槻日吉三、笹倉新葉
  • Publisher: Elsevier
• [Remarks] 高知大学理学部天然物化学研究室
  • URL: http://www.c.kochi-u.ac.jp/~kotsuki/
• [Remarks] 高知大学理学部天然物化学研究室
  • URL: http://www.cc.kochi-u.ac.jp/~kotsuki/
• [Patent(Industrial Property Rights)] アミノアシルヌクレオチド化合物の製造方法 (2014)
  • Inventor(s): 本家孝一，小槻日吉三，片岡正典，福井千春
  • Industrial Property Rights Holder: 本家孝一，小槻日吉三，片岡正典，福井千春
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2014-048194
  • Filing Date: 2014-03-11
• [Patent(Industrial Property Rights)] N-グリコシル酸アミドアミノ酸ー核酸誘導体およびその製造方法 (2014)
  • Inventor(s): 本家孝一，小槻日吉三，片岡正典，福井千春
  • Industrial Property Rights Holder: 本家孝一，小槻日吉三，片岡正典，福井千春
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-03-27
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 不斉反応触媒及びそれを用いた不斉合成方法 (2013)
  • Inventor(s): 小槻日吉三・猪子石洋吾
  • Industrial Property Rights Holder: 小槻日吉三・猪子石洋吾
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-10-25
  • Acquisition Date: 2013-10-25