原子移動型反応の高度集積化による多環式芳香族化合物の合成と創薬展開

• Project Area: Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials
• Project/Area Number: 24106720
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 大野 浩章 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30322192)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2013: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2012: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 反応集積化 / 原子効率 / 多環式芳香環 / アルカロイド / 遷移金属触媒 / アセトゲニン / キナーゼ阻害剤

Research Abstract

反応基質に含まれる原子を無駄にしない触媒的原子移動型反応を集積化することは、有機合成の効率化を高度に実現する重要な手段となる。報告者は本研究課題において、原子移動型反応の高度集積化による多環式化合物の構築と創薬展開に取り組んだ。平成25年度においては、以下に略述する研究成果を得た。
(1) 原子移動型中員環形成反応によるLaurencia属環状エーテル骨格の構築：Laurendecumallene B は、ソゾ属の紅藻から単離された八員環エーテル構造を有するC15アセトゲニンである。報告者はパラジウム触媒を用いた原子移動型中員環形成反応により、Laurencia族に広く存在する中員環エーテル構造を構築することを計画した。市販のL-アラビノースから容易に合成できる環状プロパルギルカルボナートを基質として、中員環エーテル骨格構築反応の検討を行った。その結果、少量の水存在下においてパラジウム触媒を作用させることによって、目的の八員環環状エーテルを中程度の収率で得ることに成功した。続く13工程の変換により、Laurendecumallene Bの中心骨格を有するブロモアレンへ誘導した。
(2) 連続環化反応を用いた四環性スピロインドール類の合成：インドールと外部求核体を用いた連続環化反応による縮環型スピロインドール合成法の開発を行った。プロパルギルクロリド部位を有するインドールと、外部求核体としてスルホンアミドを用いて反応の検討を行った結果、目的の連続環化が期待通りに進行する条件を見出し、四環性縮環型インドールを良好な収率で得ることに成功した。以上のように報告者は、原子移動型反応の集積化がドラッグライク複素環の構築に極めて有効であることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of fused tetracyclic spiroindoles via palladium-catalysed cascade cyclisation (2014)
  • Author(s): Akira Iwata, Shinsuke Inuki, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii and Hiroaki Ohno
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 50 Issue: 3 Pages: 298-300
  • DOI: 10.1039/c3cc46511j
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Synthesis of Alkaloids Using a Transition-Metal-Catalyzed Intramolecular Amination Reaction (2014)
  • Author(s): H. Ohno, et al.
  • Journal Title: Synlett Volume: 25 Issue: 02 Pages: 179-192
  • DOI: 10.1055/s-0033-1340165
  • NAID: 120005587794
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palladium-Catalyzed Medium-Ring Formation for Construction of the Core Structure of Laurencia Oxacycles: Synthetic Study of Laurendecumallene B (2013)
  • Author(s): Y. Yoshimitsu, H. Ohno, et al.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 15 Issue: 12 Pages: 3046-3049
  • DOI: 10.1021/ol401231y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5,10-Dihydrobenzo [a] indolo [2,3-c] carbazole : A Highly Fluorescent Disk-shaped Electron Donor Exhibiting Dual UVvisNIR and Fluorescence Spectral Changes upon Electrolysis (2013)
  • Author(s): Yusuke Tokimizu
  • Journal Title: Chem. Lett. Volume: 42 Issue: 9 Pages: 1001-1003
  • DOI: 10.1246/cl.130388
  • NAID: 10031194320
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gold-Catalyzed Cascade Reactions of Alkynes for Construction of Polycyclic Compounds (2013)
  • Author(s): H. Ohno
  • Journal Title: Isr. J. Chem. Volume: 53 Issue: 11-12 Pages: 869-882
  • DOI: 10.1002/ijch.201300054
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diversity-oriented synthesis of pyrazolo[4,3-b]indoles by gold-catalysed three-component annulation: application to the development of a new class of CK2 inhibitors (2013)
  • Author(s): Hou Z, Oishi S, Suzuki Y, Kure T, Nakanishi I., Hirasawa A, Tsujimoto G, Ohno H, Fujii N.
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 11 Issue: 20 Pages: 3288-3296
  • DOI: 10.1039/c3ob40223a
  • NAID: 120005474525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Convergent Synthesis of (-)-Quinocarcin Based on the Combination of Sonogashira Coupling and Gold (I)-Catalyzed 6-endo-dig Hydroamination (2013)
  • Author(s): Hiroaki Chiba, Yuki Sakai, Ayako Ohara, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, Hiroaki Ohno
  • Journal Title: Chemistry A European Journal Volume: (in press) Issue: 27 Pages: 8875-8883
  • DOI: 10.1002/chem.201300687
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of pachastrissamine (jaspine B) and its derivatives by the late-stage introduction of the C-2 alkyl side-chains using olefin cross metathesis (2013)
  • Author(s): Yoshimitsu Y, Miyagaki J, Oishi S, Fujii N, Ohno H.
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 69 Issue: 21 Pages: 4211-4220
  • DOI: 10.1016/j.tet.2013.03.091
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gold(I)-Catalyzed Regioselective Inter/Intramolecular Addition Cascade of Di- and Triynes for Direct Construction of Substituted Naphthalenes (2012)
  • Author(s): Naoe, S. and Ohno, H. et al.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 77 Issue: 11 Pages: 4907-4916
  • DOI: 10.1021/jo300771f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of (-)-Quinocarcin by Gold(I)-Catalyzed Regioselective Hydroamination (2012)
  • Author(s): Hiroaki Chiba, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, Hiroaki Ohno
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 51 Issue: 36 Pages: 9169-9172
  • DOI: 10.1002/anie.201205106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lewis-acid-mediated ring-exchange reaction of dihydrobenzofurans and its application to the formal total synthesis of (-)-quinocarcinamide (2012)
  • Author(s): Hiroaki Chiba, Yuki Sakai, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, Hiroaki Ohno
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 53 Issue: 46 Pages: 6273-6276
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.09.030
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 金触媒を用いた共役ジインの連続環化反応による縮環インドールの一挙合成 (2014)
  • Author(s): 直江紗織、大野浩章、他
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本県熊本市）
• [Presentation] パラジウム触媒による連続反応を用いたスピロインドール類の合成 (2013)
  • Author(s): 岩田顕、大野浩章、他
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 付加反応を用いて中心骨格を構築する天然物合成 (2013)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 第12回化学系薬学若手研究者セミナー（日本薬学会東北支部）
  • Place of Presentation: 東北大学（宮城県仙台市）
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of the Fused Tetracyclic Spiroindoles via Palladium-Catalyzed Cascade Reaction (2013)
  • Author(s): Akira Iwata, Hiroaki Ohno, Nobutaka Fujii, et al.
  • Organizer: 246th American Chemical Society National Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: Indiana Convention Center（米国インディアナ州）
• [Presentation] 金触媒を用いた三成分環化反応によるジヒドロピラゾールの合成とCK2阻害剤開発への応用 (2013)
  • Author(s): 大野浩章、他
  • Organizer: 第43回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
• [Presentation] パラジウム触媒を用いた中員環形成反応によるLaurencia族環状エーテルの構築：Laurendecumallene Bの合成研究 (2013)
  • Author(s): 大野浩章、他
  • Organizer: 第39回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県福岡市）
• [Presentation] パラジウム触媒による連続環化反応を用いた4環姓スピロインドール類の合成 (2013)
  • Author(s): 岩田 顕、大野浩章、他
  • Organizer: 第39回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県福岡市）
• [Presentation] 金触媒を用いた共役ジインの多連続環化反応による縮環インドールの一挙合成 (2013)
  • Author(s): 直江紗織、大野浩章、他
  • Organizer: 第39回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県福岡市）
• [Presentation] 金触媒を用いたベンゾフランによる分子内ヒドロアリール化反応の検討 (2013)
  • Author(s): 坂井由葵、大野浩章、他
  • Organizer: 第39回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県福岡市）
• [Presentation] 金触媒を用いた骨格構築反応の開発と生物活性化合物合成への応用 (2013)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 創薬基盤科学若手セミナー
  • Place of Presentation: 立命館大学（滋賀県草津市）
  • Invited
• [Presentation] 金触媒を用いた骨格構築反応の開発と生物活性化合物合成への応用 (2013)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 第18回鴨叡会・生命分子化学科セミナー
  • Place of Presentation: 京都府立大学（京都府京都市）
  • Invited
• [Presentation] Gold-Catalyzed Reactions for Construction of Heterocycles (2013)
  • Author(s): Ohno, H.
  • Organizer: Special Lecture at Heidelberg University
  • Place of Presentation: ハイデルベルク大学（ドイツ）
  • Invited
• [Presentation] Gold-Catalyzed Reactions for Construction of Heterocycles (2013)
  • Author(s): Ohno, H.
  • Organizer: Special Lecture at Dortmund University
  • Place of Presentation: ドルトムント工科大学（ドイツ）
  • Invited
• [Presentation] 高い原子効率を有する遷移金属触媒反応を用いた天然物の合成研究 (2013)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御 地区シンポジウム
  • Place of Presentation: 理化学研究所（埼玉県）
  • Invited
• [Presentation] Enantioselective Total Syntheses of (+)-Lysergic Acid, (+)-Lysergol and (+)-Isolysergol (2012)
  • Author(s): Iwata, A. and Ohno, H. et al.
  • Organizer: IKCOC-12
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル京都（京都府）
  • Year and Date: 2012-11-12
• [Presentation] パラジウム触媒によるプロパルギル化合物の中員環形成反応を利用したlaurendecumallene Bの合成研究 (2012)
  • Author(s): 吉光佑二、大野浩章、他
  • Organizer: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
  • Year and Date: 2012-11-05
• [Presentation] (-)-Quinocarcinの全合成 (2012)
  • Author(s): 千葉浩亮、大野浩章、他
  • Organizer: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
  • Year and Date: 2012-11-05
• [Presentation] 金触媒による三成分環形成反応を用いた多置換ジヒドロピラゾールの効率的合成法の開発 (2012)
  • Author(s): 直江紗織、大野浩章、他
  • Organizer: 第42回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府）
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] 縮環型含窒素複素環の多様性指向型合成反応の開発とCK2阻害剤の構造活性相関研究への応用 (2012)
  • Author(s): 直江紗織、大野浩章、他
  • Organizer: 第7回日本ケミカルバイオロジー学会年会
  • Place of Presentation: 京都大学（京都府）
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] 金触媒を用いた位置選択的なカスケード型分子間/分子内付加反応による縮合ベンゼン環の一挙構築法の開発 (2012)
  • Author(s): 直江紗織、大野浩章、他
  • Organizer: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学（兵庫県）
• [Book] Transition-Metal-Mediated Aromatic Ring Construction (2013)
  • Author(s): Ohno, H.
  • Total Pages: 797
  • Publisher: Wiely-VCH
• [Remarks] 所属研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/
• [Remarks] 所属研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/