機能性炭素反応剤を用いた集積型反応の高度複合化

• Project Area: Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials
• Project/Area Number: 24106731
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 新藤 充 九州大学, 先導物質化学研究所, 教授 (40226345)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2013: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 連続反応 / イノラート / 環化付加 / 全合成 / アルカロイド / トリプチセン / ベンザイン

Research Abstract

ステモナミンは生薬であるビャクブの成分として単離構造決定されたアルカロイドである。ビャクブは駆虫薬や鎮咳薬として用いられているが、その抽出物からは１２０種を超えるアルカロイドが検出され、個別の化合物の単離精製は容易でない。そのため、各アルカロイドの生物活性やその薬理機構などに関する研究はほとんど進展していない。ステモナミンは４環性のステモナアルカロイドであり、特にA環のシクロペンテンノンは全ての炭素骨格が置換基で占められており、きわめて立体的に密集した構造となっている。本化合物は天然からはラセミ体で単離されておりそのラセミ化機構はレトロマンニッヒ型反応で説明されている。全合成例はラセミ体の合成が２例報告されているにすぎず、その後の生物学的研究への展開も報告されていない。以上の背景のもと、筆者は自ら開発した集積型連続反応を利用したステモナミンのエナンチオ選択的合成を目指した。
L-プロリンから不斉合成したプロリン誘導体とL-リンゴ酸から誘導したラクトンを縮合させエステルとしたのちにラクタム化した。これをヨウ化物に導いたのち、ブチルリチウムでリチオ化することによる分子内アシル化反応に付すことで７員環ヘミアセタールを高収率で得た。反応は速く、-78度で３分以内に完結した。これを還元的に開環させ、次いでヨウ化サマリウムによる脱酸素化反応によりラクタムケトン７へと導いた。アリル基の末端アルケンを酸化的に開裂させエステルとしてγケトエステルを合成した。これに対し、イノラートを反応させたところ、ケトンに対する付加反応それに、引き続きDickemann縮合反応が進行した。ここで生じたβ―ラクトンを脱炭酸させることで所望のシクロペンテノンを高収率で合成することができた。この比旋光度は-83度であり光学活性であることが確認された。ここからステモナミンまでの工程は既に予備試験により達成している。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Xanthocidin Derivatives As Topoisomerase IIb; Enzymatic Inhibitors, (2014)
  • Author(s): Shuso TAKEDA, Kentaro YAJI, Kenji MATSUMOTO, Toshiaki AMAMOTO, Mitsuru SHINDO, and Hironori ARAMAKI
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 37 Pages: 331-334
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of Ynolates via Reductive Lithiation Using Flow Microreactors (2014)
  • Author(s): Satoshi Umezu, Yoshiya Yoshiiwa, Manabu Tokeshi, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 55 Issue: 10 Pages: 1822-1825
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2014.01.147
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] cis-Cinnamic acid selective suppressors distinct from auxin inhibitors (2014)
  • Author(s): Katsuhiro Okuda, Keisuke Nishikawa, Hiroshi Fukuda, Yoshiharu Fujii, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Chem. Pharm. Bull. Volume: 62
  • NAID: 130004137269
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (-)-Xanthatin up-regulation of the GADD45 tumor suppressorgene in MDA-MB-231 breast cancer cells: role of topoisomerase II inhibition and reactive oxygen species (2013)
  • Author(s): Shuso Takeda; Momoko Noguchi; Kazumasa Matsuo; Yasuhiro Yamaguchi; Taichi Kudo; Hajime Nishimura; Yoshiko Okamoto; Toshiaki Amamoto; Mitsuru Shindo; Curtis J Omiecinski, Hironori Aramaki
  • Journal Title: Toxicology Volume: 305 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.tox.2012.12.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (-)-Xanthatin induces the prolonged expression of c-Fos through an N-acetyl-L-cysteine (NAC)-sensitive mechanism in human breast cancer MDA-MB-231 cells (2013)
  • Author(s): Shuso Takeda, Hajime Nishimura, Kuniyoshi Koyachi, Kenji Matsumoto, Kazutaka Yoshida, Yoshiko Okamoto, Toshiaki Amamoto, Mitsuru Shindo, Hironori Aramaki
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences Volume: 102 Pages: 1008-1015
  • NAID: 10031178698
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Root-specific induction of early auxin-responsive genes in Arabidopsis thaliana by cis-cinnamic acid, (2013)
  • Author(s): Naoya Wasano, Mami Sugano, Keisuke Nishikawa, Katsuhiro Okuda, Mitsuru Shindo, Hiroshi Abe, So-Young Park, Syuntaro Hiradate, Tsunashi Kamo*, Yoshiharu Fujii,
  • Journal Title: Plant Biotechnology Volume: 30 Pages: 465-471
  • NAID: 130003382496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Substituent effects of cis-cinnamic acid analogues as plant growh inhibitors (2013)
  • Author(s): Keisuke Nishikawa, Hiroshi Fukuda, Masato Abe, Kazunari Nakanishi, Tomoya Taniguchi, Takashi Nomura, Chihiro Yamaguchi, Syuntaro Hiradate, Yoshiharu Fujii, Katsuhiro Okuda, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Phytochemistry Volume: 96 Pages: 132-147
  • DOI: 10.1016/j.phytochem.2013.08.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and Synthesis of Conformationally Constrained Analogues of cis-Cinnamic Acid and Evaluation of Their Plant Growth Inhibitory Activity (2013)
  • Author(s): Keisuke Nishikawa, Hiroshi Fukuda, Masato Abe, Kazunari Nakanishi, Yuta Tazawa, Chihiro Yamaguchi, Syuntaro Hiradate, Yoshiharu Fujii, Katsuhiro Okuda, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Phytochemistry Volume: 96 Pages: 223-234
  • DOI: 10.1016/j.phytochem.2013.10.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] α-Substituent Effect on Olefination of Ester Carbonyl Groups with Ynolates (2013)
  • Author(s): Satoshi Umezu, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 54 Issue: 50 Pages: 6871-6873
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.10.027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Total Syntheses of Xanthatin and 11,13-Dihydroxanthatin using a Stereocontrolled Conjugate Allylation to -Butenolide (2013)
  • Author(s): Kenji Matsumoto; Kuniyoshi Koyachi; Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 69 Issue: 3 Pages: 1043-1049
  • DOI: 10.1016/j.tet.2012.11.077
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial delivery of bongkrekic acid using a MITO-Porter prevents the induction of apoptosis in human HeLa cells. (2013)
  • Author(s): Yamada Y, Nakamura K, Furukawa R, Kawamura E, Moriwaki T, Matsumoto K, Okuda K, Shindo M, Harashima H.
  • Journal Title: J Pharm Sci. Volume: 102 Issue: 3 Pages: 1008-1015
  • DOI: 10.1002/jps.23442
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Key Structural Features of cis-Cinnamic Acid as an Allelochemical (2012)
  • Author(s): Masato Abe, Keisuke Nishikawa, Hiroshi Fukuda, Kazunari Nakanishi, Yuta Tazawa, Tomoya Taniguchi, So-young Park, Syuntaro Hiradate, Yoshiharu Fujii, Katsuhiro Okuda, Mitsuru Shindo
  • Journal Title: Phytochemistry Volume: 84 Pages: 56-67
  • DOI: 10.1016/j.phytochem.2012.08.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular design, synthesis, and evaluation of novel potent apoptosis inhibitors inspired from bongkrekic acid (2012)
  • Author(s): Okuda, K., Hasui, K., Abe, M., Matsumoto, K., Shindo, M
  • Journal Title: Chem. Res. Toxicol Volume: 25 Issue: 10 Pages: 2253-2260
  • DOI: 10.1021/tx300315h
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アレンを用いた多置換共役ジエンの立体選択的合成法の開発 (2014)
  • Author(s): 水品直之，松本健司，新藤 充
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] Stemonaアルカロイド類の全合成 (2014)
  • Author(s): 池永大，西川慶祐，酒井健太郎，松本健司，新藤充
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] 不均一系触媒を用いた芳香族アミン類の酸化的二量化反応 (2014)
  • Author(s): 堂籠健斗，石井孝典，松本健司，新藤充
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] Stemonamineの全合成（1）．分子内アシル化によるC環の構築 (2013)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] Stemonamineの全合成(2) (2013)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 対称ジチオマロン酸エステルの非対称化反応の反応機構 (2013)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] イノラートとベンザインとの環化付加反応によるトリプチセンの合成 (2013)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 高機能性gem-ジアニオンによるワンポット連続反応の開発 (2013)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] アポトーシス阻害活性を示す配座固定型トリカルボン酸の開発 (2013)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 日本薬学会第１３３年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] Olefination Controlled by Torquoselectivity (2013)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: Nang Young Technological University Symposium
  • Place of Presentation: Singapore
  • Year and Date: 2013-01-31
  • Invited
• [Presentation] cis-桂皮酸の分子プローブを用いた蛍光イメージングと標的タンパク質の探索 (2013)
  • Author(s): 福永幸裕，福田洋，西川慶祐，奥田勝博、新藤充
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー研究会第8回年会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] gem-ジアニオンの創製と新規連続反応の開発 (2013)
  • Author(s): 松本健司、佐々木剛、横地敬太、新藤充
  • Organizer: 第３９回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] アシル化をキーワードとする合成 (2012)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 日本薬学会九州支部 特別講演会
  • Place of Presentation: 長崎大学
  • Year and Date: 2012-11-01
  • Invited
• [Presentation] Total Synthesis of Stemonamine (2012)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: Cambodian Maleysian Chemical Congress
  • Place of Presentation: カンボジア
  • Year and Date: 2012-10-21
  • Invited
• [Presentation] イノラートを用いたstemonaアルカロイド類の合成研究 (2012)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 第54回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-09-20
• [Presentation] アシル化をキーワードとする合成と展開 (2012)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部特別講演会
  • Place of Presentation: 金沢大学
  • Year and Date: 2012-07-06
  • Invited
• [Presentation] 高機能性 gem-ジアニオンの生成と連続反応の開発 (2012)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 第49回化学関連支部合同大会
  • Place of Presentation: 北九州市
  • Year and Date: 2012-06-30
• [Presentation] 機能性炭素反応剤を用いた有機合成化学 (2012)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 徳島大学薬学部講演会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2012-06-08
  • Invited
• [Presentation] イノラートの反応とその展開 (2012)
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 第10回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2012-05-11
  • Invited
• [Presentation] Reactions of Ynolates and Synthetic Applications,
  • Author(s): M. Shindo
  • Organizer: 10th International Symposium on Carbanion Chemistry
  • Place of Presentation: 京都市
  • Invited
• [Presentation] アレロパシ―のケミカルバイオロジー研究
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 東北大学大学院薬学研究科講演会
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Invited
• [Presentation] イノラートの反応と展開
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 第3回大塚有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 徳島市
  • Invited
• [Presentation] Total Synthesis of Stemonamine
  • Author(s): M. Shindo
  • Organizer: ISIS-8
  • Place of Presentation: 奈良市
  • Invited
• [Presentation] アシル化を鍵反応とする有機合成
  • Author(s): 新藤充
  • Organizer: 帝京大学薬学部講演会
  • Place of Presentation: 東京都
  • Invited
• [Presentation] Stemonamine の全合成
  • Author(s): 池永大・西川慶祐・松本健司・新藤充
  • Organizer: 第50回化学関連支部合同大会
  • Place of Presentation: 北九州
• [Presentation] アレンを用いたIreland-Claisen 転位反応による多置換共役ジエン構築法の開発
  • Author(s): 水品直之・松本健司・新藤充
  • Organizer: 第50回化学関連支部合同大会
  • Place of Presentation: 北九州
• [Presentation] ボンクレキン酸を起点とするアポトーシス阻害剤の設計と活性評価
  • Author(s): 松本健司, 陶山正樹, 森脇拓也, 蓮井啓祐, 福永幸裕, 奥田勝博, 安部真人, 狩野有宏, 新藤充
  • Organizer: 第55回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 京都
• [Remarks] 研究室HP
  • URL: http://www.cm.kyushu-u.ac.jp/dv01/contents/research.html
• [Remarks] マイクロリアクターを用いたプロセス化学
  • URL: http://www.cm.kyushu-u.ac.jp/dv01/contents/research4.html