ワンポット連続型複素環状化合物合成法の開発と創薬リード天然物の合成研究

• Project Area: Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials
• Project/Area Number: 24106736
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 高橋 圭介 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (60380854)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2013: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: ピロリジン / C-Hアミノ化 / O-H挿入 / Conia-ene / 4+1 / ワンポット / C-Hアミノ化反応 / 複素環 / 全合成

Research Abstract

代表者が以前達成したカイトセファリンの全合成の途上で見出したC-Hアミノ化に基づくピロリジン環合成法に関してその一般性等に関して更なる検証を行った。その結果、スルファメートのBoc保護体をDMFに溶解し、水素化ナトリウムに続いて水を添加するを環化がスムーズに進行する事が分かった。水の添加の効果については詳細は不明だが、溶媒と基質間の水素結合ネットワークによる反応点同士の接近を考えている。なお、環化は立体反転を伴って進行した事を、尿素誘導体への変換後のNOESY実験によって確認した。本反応は活性化段階のBoc化とワンポット化も可能であった。このワンポット環状化合物は反応点近傍の置換パターンに関わらず、様々な置換ピロリジン環の合成に適用できた。又、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンも合成できた。
一方で申請者が天然物ご合成の途上で見出したO-H挿入ーConia-ene反応に関して詳細な検討を行った。ホモプロパルギルアルコール誘導体と1,3-ジカルボニル化合物の混合物へ触媒量のRh2(esp)2とZnCl2を加え撹拌すると、形式的に【４＋１】の環化生成物であるテトラヒドロフラン誘導体を与えた。本反応は様々な置換パターンのテトラヒドロフラン誘導体の合成に適用できた。又、種々の対照実験によってメカニズムについて解析した。その結果、本反応はRh(II)触媒によるO-H挿入反応に続いてZn(II)によるConia-ene環化がそれぞれ干渉せず独立して進行している事が分かった。
上記の２つの反応はこれまでに全く前例のない高度な分子変換を伴うワンポット環状化合物合成法であり、効率性、多様性の求められる有機合成化学における新たな方法論となる。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Formal [4 + 1]-Cycloaddition of Homopropargyl Alcohols to Diazo Dicarbonyl Compounds Giving Substituted Tetrahydrofurans (2014)
  • Author(s): Fumiya Urabe, Shohei Miyamoto, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 16 Issue: 3 Pages: 1004-1007
  • DOI: 10.1021/ol403746r
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of (-)-Ophiodilactone A and (-)-Ophiodilactone B (2014)
  • Author(s): Takaaki Matsubara, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 53 Issue: 3 Pages: 757-760
  • DOI: 10.1002/anie.201307835
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Heterocycles Based on a Rh-catalyzed C-H Amination (2014)
  • Author(s): Keisuke Takahashi, Daisuke Yamaguchi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • Journal Title: Synlett Volume: 25 Issue: 01 Pages: 133-137
  • DOI: 10.1055/s-0033-1340159
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of (－)-Cinatrin C1 Based on an In(OTf)3-Catalyzed Conia-Ene Reaction (2013)
  • Author(s): Fumiya Urabe, Shunsuke Nagashima, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 78 Issue: 38 Pages: 3847-3857
  • DOI: 10.1002/chem.201302665
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of (-)-Cinatrin C-1 Based on an In(OTf)(3)-Catalyzed Conia-Ene Reaction (2013)
  • Author(s): Urabe, Fumiya; Nagashima, Shunsuke; Takahashi, Keisuke;Ishihara, Jun; Hatakeyama Susumi
  • Journal Title: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY Volume: 78 Issue: 8 Pages: 3847-3857
  • DOI: 10.1021/jo400263w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereocontrolled Total Synthesis of (-)-Englerin A (2012)
  • Author(s): Keisuke Takahashi, Keita Komine, Yuichi Yokoi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama
  • Journal Title: J. Org. Chem Volume: 77 Issue: 17 Pages: 7364-70
  • DOI: 10.1021/jo301145r
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Organocatalytic asymmetric syntheses of inthomycins A, B and C. (2012)
  • Author(s): Yoshino M.; Eto K.; Takahashi K.; Ishihara J.; Hatakeyama S.
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem Volume: 10 Pages: 7363-7370
• [Presentation] (17) Total Synthesis of Cinatrin C1 Based on an In(OTf)3-catalyzed Conia-ene Reaction (2013)
  • Author(s): Keisuke Takahashi, Fumiya Urabe, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama,
  • Organizer: 15th Asian Chemical Congress.
  • Place of Presentation: リゾートワールドセントーサ(シンガポール)
• [Presentation] (18) Formal [4+1] Cycloaddition via Tandem O-H insertion/Conia-ene reaction, (2013)
  • Author(s): Fumiya Urabe, Shohei Miyamoto, Keisuke Takahashi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama,1
  • Organizer: 10 th International Symposium on Carbanion Chemistry.
  • Place of Presentation: 同志社大学寒梅館(京都市)
• [Presentation] (20) Rh(II)触媒C-Hアミノ化に基づく複素環合成 (2013)
  • Author(s): 高橋圭介、山口大介、石原淳、畑山範、
  • Organizer: 第４３回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場(岐阜市)
• [Presentation] (21) Synthesis of Heterocycles Based on Rh(II)-catalyzed C-H Amination (2013)
  • Author(s): Keisuke Takahashi, Daisuke Yamaguchi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama,
  • Organizer: nternational Symposium on Integrated Synthesis-8,
  • Place of Presentation: 東大寺寺文化センター(奈良市)
• [Presentation] New Entry to substituted Pyrrolidines Based on a Rh-Catalyzed C-H amination: Synthesis of Kaitocephalin (2012)
  • Author(s): Keisuke Takahashi, Daisuke Yamaguchi, Jun Ishihara, Susumi Hatakeyama,
  • Organizer: 12th International Kyouto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2012-11-12
• [Presentation] 新規タンデムO-H挿入／Conia-ene反応を基盤とする複素環合成 (2012)
  • Author(s): 浦辺郁也、宮本尚平、高橋圭介、石原淳、畑山範、
  • Organizer: 第３８回反応と合成のシンポシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都江戸川区
  • Year and Date: 2012-11-05
• [Presentation] 触媒的Conia-ene反応の開発：シナトリンC1の全合成 (2012)
  • Author(s): 浦辺郁也、宮本尚平、高橋圭介、石原淳、畑山範
  • Organizer: 次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪府吹田市
  • Year and Date: 2012-05-11
• [Presentation] Rh(II)触媒C-Hアミノ化を鍵とするカイトセファリンの全合成 (2012)
  • Author(s): 山口大介、高橋圭介、石原淳、畑山範
  • Organizer: 第２２回万有福岡シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡市
• [Presentation] In(OTf)3触媒Conia-ene反応を基盤とするシナトリンC1の全合成
  • Author(s): 浦辺郁也、宮本尚平、高橋圭介、石原淳、畑山範、
  • Organizer: 第２３回万有福岡シンポジウム
  • Place of Presentation: 九州大学医学部100年講堂(福岡市)