ヘパラン硫酸エンドスルファターゼがつくる硫酸化ドメイン構造と脳機能

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 24110502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 桝 和子 筑波大学, 医学医療系, 講師 (50344883)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2013: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: ヘパラン硫酸 / スルファターゼ / 神経 / 嗅覚

Research Abstract

ヘパラン硫酸プロテオグリカンは、神経系で、細胞分化、細胞移動、軸索ガイダンス、シナプス形成などを制御する。このような多様な活性は、コア蛋白質に共有結合したヘパラン硫酸糖鎖が多くのシグナル分子、酵素、受容体、細胞外マトリックス分子などと相互作用することによって引き起こされる。ヘパラン硫酸は構造多様性を有し、糖鎖中の硫酸基の配置（硫酸化パターン）が、上記の結合の選択性や強さを決定する。エンドスルファターゼSulf1、Sulf2は、ヘパラン硫酸糖鎖の６位の硫酸基を選択的に加水分解し、細胞間シグナル伝達を調節する。私たちは、これまでに、Sulf1ノックアウトマウス、Sulf2ノックアウトマウスのヘパラン硫酸で、2位、６位、Ｎ位の三カ所が硫酸化された二糖単位が増加していること、ダブルノックアウトマウスが軸索投射異常を有することなどを明らかにしてきた。本研究では、Sulf1/Sulf2の成獣脳における役割を、主にノックアウトマウスを用いて、分子、細胞、回路、行動レベルで明らかにすることを目指した。これまでに、Sulf1が嗅覚神経回路（嗅球、前嗅核、嗅結節、梨状皮質、内嗅野）や情動・報酬に関連する部位（側坐核、腹側海馬、前頭皮質）などに強く発現すること、Sulf1ノックアウトマウスが嗅覚記憶に異常を有することを見出した。生後12日マウスの嗅覚連合学習で用いた刺激（臭い物質への暴露とフットショックの組み合わせ）により活性化される脳部位をc-fosを使ってマッピングしたところ、Sulf1発現領域でc-fos陽性細胞の出現が見られた。そこで、次に、c-fosとSulf1の二重染色を行ったところ、一部の脳部位ではシグナルが一致したが、別の部位では一致しなかった。また、Sulf1ホモマウスで嗅覚連合学習後のc-fos発現を調べたが、野性型マウスと大きく異なる脳部位は見出されなかった。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] ErbB2 dephosphorylation and anti-proliferative effects of neuregulin-1 in ErbB2-overexpressing cell lines; re-evaluation of their low-affinity interaction. (2013)
  • Author(s): Wang, R., Iwakura, Y., Araki, K., Keino-Masu, K., Masu, M., Wang, X., Takei, N., Higashiyama, S. and Nawa, H.
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1402-1402
  • DOI: 10.1038/srep01402
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A unique mouse model for investigating the properties of amyotrophic lateral sclerosis-associated protein TDP-43, by in utero electroporation. (2013)
  • Author(s): Akamatsu, M., Takuma, H., Yamashita, T., Okada, T., Keino-Masu, K., Ishii, K., Kwak, S., Masu, M., and Tamaoka, A.
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 77 Issue: 4 Pages: 234-241
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.09.009
  • NAID: 120007130577
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ヘパラン硫酸微細構造の組織特異性とその決定機構 (2013)
  • Author(s): 桝和子、桝正幸
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 245 (7) Pages: 600-602
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Organ-Specific Sulfation Patterns of Heparan Sulfate Generated by Extracellular Sulfatases Sulf1 and Sulf2 in Mice. (2012)
  • Author(s): Nagamine, S., Tamba, M., Ishimine, H., Araki, K., Shiomi, K., Okada, T., Ohto, T., Kunita, S., Takahashi, S., Wismans, R.G.P., van Kuppevelt, T.H., Masu, M., and Keino-Masu, K.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 287 Issue: 12 Pages: 9579-9590
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.290262
  • NAID: 120007130630
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Heparan sulfate modification by endosulfatases Sulf1 and Sulf2 is required for the cotricospinal tract formation (2014)
  • Author(s): Kazuko Keino-Masu, Takuya Okada, Masayuki Masu.
  • Organizer: International Symposium on Glyco-Neuroscience
  • Place of Presentation: Awaji Yumebutai International Conference Center（Hyogo
• [Presentation] ヘパラン硫酸エンドスルファターゼSulf1の嗅覚記憶における役割 (2013)
  • Author(s): 桝和子、奥谷文乃、椛秀人、桝正幸
  • Organizer: 第36回日本神経科学学会大会・第56回日本神経化学会大会・第30回日本神経回路学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] マウス胎仔電気穿孔法による in vivo TDP-43 遺伝子導入と封入体形成の検討 (2013)
  • Author(s): 詫間浩、赤松恵、山下雄也、岡田拓也、石井一弘、桝和子、郭伸、桝正幸、玉岡晃
  • Organizer: 第54回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症関連タンパク：TDP-43封入体の形成-マウス胎児電気穿孔法による大脳皮質運動野への疾患関連遺伝子の導入 (2013)
  • Author(s): 赤松恵、詫間浩、山下雄也、岡田拓也、石井一弘、桝和子、郭伸、桝正幸、玉岡晃
  • Organizer: 第36回日本神経科学学会大会・第56回日本神経化学会大会・第30回日本神経回路学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] Ccd1/Dixdc1欠損マウスにおける行動異常 (2013)
  • Author(s): 桝正幸、昌子浩孝、塩見健輔、宮川剛、桝和子
  • Organizer: 第36回日本神経科学学会大会・第56回日本神経化学会大会・第30回日本神経回路学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] Extracellular sulfatases regulate PDGF signaling and promotes nephropathy in diabetes. (2013)
  • Author(s): Takashima, Y., Yashiro, H., Masu, M. Keino-Masu, K., and Nagata, M.
  • Organizer: Kidney week 2012
  • Place of Presentation: Atlanta, USA
• [Presentation] Role of podocyte extracellular sulfatase in regulation of glomerular permeability. (2012)
  • Author(s): Takashima, Y., Yamashita, H., Sakamoto, K., Hara, S., Kobayashi, N., Ueno, T., Keino-Masu, K., Masu, M. and Nagata, M.
  • Organizer: Kideney week 2012
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center（米国）
  • Year and Date: 2012-10-30
• [Presentation] TDP-43 aggregation produced by In utero electroporation and its properties in the mouse motor neurons
  • Author(s): Akamatsu, M., Takuma, H., Yamashita, T., Okada, T., Ishii, K., Keino-Masu, K., Kwak, S., Masu, M., Tamaoka, A.
  • Organizer: 43th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, USA
• [Book] Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry (2013)
  • Author(s): Masu, M., Koike, S., Okada, T., and Keino-Masu, K.
  • Total Pages: 812
  • Publisher: John Wiley & Son Inc
• [Book] Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry. (2013)
  • Author(s): Masu, M., Koike, S., Okada, T., and Keino-Masu, K.
  • Publisher: John Wiley Son Inc.
• [Remarks]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/duo/molneurobiol/