細胞表面酸性多糖が織りなす微小糖鎖空間による神経機能調節機構の解明

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 24110506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 佐藤 ちひろ 名古屋大学, 生物機能開発利用研究センター, 准教授 (10343211)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000); Fiscal Year 2013: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: ポリシアル酸 / NCAM / 神経 / 糖鎖 / ポリシアル酸転移酵素 / ST8SIA2 / 統合失調症 / 精神疾患 / 酸性多糖 / ヘパラン硫酸 / シアリダーゼ

Research Abstract

ポリシアル酸はシアル酸が8-400残基縮重合した構造の総称で、胎児脳の神経細胞接着分子(NCAM)を特異的に修飾する。成体脳ではその大部分が消失するが、海馬や嗅球といった神経新生の盛んな領域に発現が継続している。ポリシアル酸の機能として反接着作用が知られていたが、我々はポリシアル酸が自身に神経機能を制御する分子、BDNF、FGF2,ドーパミンなどを結合し、その機能を制御しうることを明らかにしてきている。本研究では、(1) polySiaによる神経作用因子の保持・放出機構の解明、(2) poySiaの"質と量"を制御する生合成機構の解明、(3) polySiaと統合失調症などの精神疾患との関わりの解明をすすめること目指した。(1)に関してはpolySiaが、自身の質と量を調節することにより、神経作用因子を保持状態を制御することがわかった。またその受容体への受け渡し機構には、より高親和性受容体への直接受け渡し、共受容体への間接的な受け渡し、polySia鎖の構造変化による受け渡しなど、さまざまな機構が働いていることが初めて明らかになった。(2)では、polySiaの質と量を制御する機構としてポリシアル酸転移酵素(ST8SIA2)に着目し、その変異が生合成する機構を一部明らかにした。(3)においては、統合失調症患者で明らかになったST8SIA2のSNP-7およびSNP-9の解析を正常型とあわせて行うことにより、その生合成酵素の産物の不全がpolySia鎖の不全を引き起こし、ひいては分子結合性における不全がおきることによるシグナル伝達の不具合がおこることを示した。以上の結果より、本研究において、polySia鎖がつくり出す細胞膜近傍における空間において、自身の分子結合性により細胞機能を制御していること、このpolySia鎖の生合成は高度の制御されていることが強く示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Impact of structural aberrancy of polysialic acid and its synthetic enzyme ST8SIA2 in schizophrenia. (2013)
  • Author(s): Sato C, Kitajima K.
  • Journal Title: Front. Cell. Neurosci. Volume: 7 Pages: 1-11
  • DOI: 10.3389/fncel.2013.00061
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crystal structure of anti-polysialic acid antibody single chain Fv fragment complexed with octasialic acid : insight into the binding preference for polysialic acid. (2013)
  • Author(s): Nagae M, Ikeda A, Halle M, Hanashima S, Kitajima K, Sato C, Yamaguchi Y.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 288 Issue: 47 Pages: 33784-33796
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.496224
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NMR study into the mechanism of recognition of the degree of polymerization by oligo/polysialic acid antibodies. (2013)
  • Author(s): Hanashima S, Sato C, Tanaka H, Takahashi T, Kitajima K, Yamaguchi Y.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 21 Issue: 19 Pages: 6069-76
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.07.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Occurrence of free deaminoneuraminic acid (KDN)-containing complex-type N-glycans in human prostate cancers. (2013)
  • Author(s): Yabu M, Korekane H, Takahashi H, Ohigashi H, Ishikawa O, Hatano K, Nonomura N, Sato C, Kitajima K, Miyamoto Y.
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 23 Issue: 6 Pages: 634-642
  • DOI: 10.1093/glycob/cws132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disialic, oligosialic, and polysialic acids: Distribution, biological functions, and related disease. (2013)
  • Author(s): Sato C., Kitajima K.
  • Journal Title: J Biochem (Tokyo) Volume: 154 Issue: 2 Pages: 115-136
  • DOI: 10.1093/jb/mvt057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel regulation of fibroblast growth factor 2 (FGF2)-mediated cell growth by polysialic acid. (2012)
  • Author(s): Ono S, Hane M, Kitajima K, Sato C.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 287 Issue: 6 Pages: 3710-3722
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.276618
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural and functional impairments of polySia-NCAM synthesized by a mutated polysialyltransferase of a schizophrenic patient. (2012)
  • Author(s): Hane M, Sumida M, Kitajima K, Sato C.
  • Journal Title: Pure Appl Chem. Volume: 84 Issue: 9 Pages: 1895-1906
  • DOI: 10.1351/pac-con-11-12-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sialidase NEU4 Hydrolyzes Polysialic Acids of Neural Cell Adhesion Molecules and Negatively Regulates Neurite Formation by Hippocampal Neurons. (2012)
  • Author(s): Takahashi K、ほか７名
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 287 Issue: 18 Pages: 14816-14826
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.324186
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sialome analysis of the cephalochordate Branchiostoma belcheri, a key organism for vertebrate evolution (2012)
  • Author(s): Guerardel, Yann
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 22 Issue: 4 Pages: 479-491
  • DOI: 10.1093/glycob/cwr155
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolism of vertebrate amino sugars with N-glycolyl groups: Resistance of α2-8-linked N-glycolylneuraminic Acid to Enzymatic Cleavage. (2012)
  • Author(s): Davies, L.,Pearce, O., Tessier, M., Assar M., Smutova, V., Pajunen, M., Sumida, M., Sato, C., Kitajima, K., Finne, J., Gagneux,P., Pshezhetsky, A., Woods, R., and Varki A.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 287 Issue: 34 Pages: 28917-28931
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.365056
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pig sperm membrane microdomains contain a higbly glycosylated 15-25-kDa wheat germ agglutinin-binding protein (2012)
  • Author(s): Waraporn Kasekarn
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 46 Issue: 3 Pages: 356-362
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.08.090
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 癌や精神疾患に関わるポリシアル酸構造に特異的な一本鎖抗体の作製と特異性評価 (2014)
  • Author(s): 羽根正弥、長江雅倫、池田明美、山口芳樹、北島健、佐藤ちひろ.
  • Organizer: 日本農芸化学会2014年度東京大会
  • Place of Presentation: 明治大学生田キャンパス、神奈川
• [Presentation] 統合失調症患者に見出されたST8SiaII/STXが生合成するポリシアル酸の構造解析. (2013)
  • Author(s): 羽根 正弥、北島 健、佐藤 ちひろ
  • Organizer: 日本農芸化学会2013年度仙台大会
  • Place of Presentation: 仙台、日本
  • Year and Date: 2013-03-24
• [Presentation] irect interaction of FGF2 with polysialic acid regulates the cell growth, but not cell survival. (2013)
  • Author(s): Sayaka Ono**, Masaya Hane*, Ken Kitajima, Chihiro Sato
  • Organizer: 22nd International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: convention center of Dalian Institute of Chemical Physics, Dalian, China
  • Invited
• [Presentation] Polysialic acid as an on-site regulator of biologically active molecules. (2013)
  • Author(s): Chihiro Sato.
  • Organizer: 3rd Austria-Japan Seminar on Comparative and Developmental Glycobiology
  • Place of Presentation: Riken, Wako, Japan
  • Invited
• [Presentation] ポリシアル酸の新機能としての神経作用因子結合能に関する解析 (2013)
  • Author(s): 佐藤ちひろ
  • Organizer: 第32回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター、大阪
• [Presentation] Analysis of polySia-NCAM biosynthesized by a mutated polysialyltransferase ST8SIA2/STX found in a schizophrenic patient. (2013)
  • Author(s): Masaya Hane, Ken Kitajima, Chihiro Sato.
  • Organizer: 22nd International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: convention center of Dalian Institute of Chemical Physics, Dalian, China
• [Presentation] Crystal structure of an anti-polysialic acid antibody single chain Fv fragment in complex with α2-8-linked oligo sialic acid. (2013)
  • Author(s): Masamichi Nagae, Akemi Ikeda, Shinya Hanashima, Ken Kitajima, Chihiro Sato, Yoshiki Yamaguchi.
  • Organizer: 2nd International Symposium on Glycoconjugates
  • Place of Presentation: convention center of Dalian Institute of Chemical Physics, Dalian, China
• [Presentation] FGF2依存的細胞増殖におけるポリシアル酸およびヘパラン硫酸の効果 (2013)
  • Author(s): 羽根正弥, 小野明香, 北島健, 佐藤ちひろ
  • Organizer: 第32回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター、大阪
• [Presentation] ポリシアル酸はFGF-2の構造依存的に結合し、その寿命を制御する働きを持つ. (2013)
  • Author(s): 松岡修平, 羽根正弥, 西村紗希,北島健, 佐藤ちひろ
  • Organizer: 第32回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター、大阪
• [Presentation] FGF2依存的細胞増殖に対するポリシアル酸とヘパラン硫酸の異なる効果. (2013)
  • Author(s): 羽根正弥, 小野明香, 北島健, 佐藤ちひろ
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 横浜
• [Presentation] 統合失調症患者由来ST8SiaII/STXによって生合成するpolySia構造の質と量の解析. (2012)
  • Author(s): 羽根正弥、住田瑞季、北島健、佐藤ちひろ
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡、日本
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] ガングリオシド糖鎖ライブラリーを用いて解明されたSiglec-7の新たなリガンド結合性 (2012)
  • Author(s): 安田優, 田中浩士, 高橋孝志, Paul Crocker, 北島健, 佐藤ちひろ
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡、日本
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] ブタ胎児脳および成体脳におけるポリシアリル化NCAM構造の質と量の解析. (2012)
  • Author(s): 西村紗希, 北島健, 佐藤ちひろ.
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡、日本
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 統合失調症患者に見いだされたST8SiaII/STX遺伝子変異SNP-7が生合成するpolySia-NCAMの特徴 (2012)
  • Author(s): 羽根正弥、住田瑞季、北島健、佐藤ちひろ
  • Organizer: 第31回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 鹿児島、日本
  • Year and Date: 2012-09-17
• [Presentation] ガングリオシド糖鎖ライブラリーを用いたSiglec-7のGD3結合阻害様式の解析. (2012)
  • Author(s): 安田優、西浦祐二、田中浩士、高橋孝志、Paul Crocker, 北島健、佐藤ちひろ
  • Organizer: 第31回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 鹿児島、日本
  • Year and Date: 2012-09-17
• [Presentation] Novel regulation of neurological active molecules by polysialic acids. (2012)
  • Author(s): Chihiro Sato.
  • Organizer: SialoGlyco 2012
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 2012-09-09
  • Invited
• [Presentation] Structural and functional impairments of polysialic acid on the neural cell adhesion molecule (NCAM) synthesized by a mutated polysialyltransferase of a schizophrenic patient. (2012)
  • Author(s): Masaya Hane, Mizuki Sumida, Ken Kitajima, Chihiro Sato.
  • Organizer: SialoGlyco 2012
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 2012-09-09
• [Presentation] 記憶や行動に関わるpolySia-NCAMの新機能. (2012)
  • Author(s): 佐藤ちひろ、金戸幸広、磯村遼、小野明日香、羽根正弥、西村沙希、松岡修平、北島健
  • Organizer: 2012年度 包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 仙台,日本
  • Year and Date: 2012-07-24
• [Presentation] A polysialyltransferase SNP in a schizophrenic patient brings about the production of polysialic acids showing impaired binding and signaling of BDNF and FGF2. (2012)
  • Author(s): Ken Kitajima, Chihiro Sato.
  • Organizer: 8th International Symposium on Glycosyltransferases
  • Place of Presentation: Hannover, Germany
  • Year and Date: 2012-06-05
  • Invited
• [Presentation] ポリシアル酸とヘパラン硫酸はFGF2依存的細胞増殖に対して異なる効果をもつ (2012)
  • Author(s): 羽根正弥、小野明香、北島健、佐藤ちひろ．
  • Organizer: 第76回日本生化学中部支部例会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 静岡、日本
• [Presentation] 統合失調症患者に見いだされたST8SiaII/STX遺伝子変異とpolySia-NCAMの構造と機能 (2012)
  • Author(s): 羽根正弥, 住田瑞季, 北島健, 佐藤ちひろ.
  • Organizer: 糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム第10回
  • Place of Presentation: 静岡、日本
• [Presentation] ポリシアル酸研究の新展開
  • Author(s): 佐藤ちひろ
  • Organizer: 第三回コンビナトリアル科学研究推進体セミナー「糖鎖の構造と機能のシンポジウム」
  • Place of Presentation: 東京工業大学
  • Invited
• [Presentation] ポリシアル酸はFGF-2の寿命を制御する働きを持つ.
  • Author(s): 松岡修平, 羽根正弥, 西村紗希, 北島健, 佐藤ちひろ
  • Organizer: 第77回日本生化学中部支部例会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学、名古屋
• [Presentation] FGF2依存的細胞増殖に対するポリシアル酸とヘパラン硫酸の効果
  • Author(s): 羽根正弥, 小野明香, 北島健, 佐藤ちひろ
  • Organizer: 糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • Place of Presentation: 名古屋市立大学薬学部，名古屋
• [Presentation] 神経芽細胞腫細胞におけるポリシアル酸発現に対する統合失調症薬の効果
  • Author(s): 西村紗希, 北島健, 佐藤ちひろ
  • Organizer: 糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • Place of Presentation: 名古屋市立大学薬学部，名古屋
• [Book] Sialobiology: Structure, Biosynthesis, and Function. Sialic Acid Glycoconjugates in Health and Disease (2013)
  • Author(s): Sato C.
  • Publisher: Bentham Science.