ジストログリカンに見出されたユニークな機能ドメインの作動原理と神経生物学的な役割

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 24110508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 金川 基 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00448044)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2013: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 糖鎖 / 神経 / ジストログリカン / 筋ジストロフィー / 脳形成障害 / 中枢神経障害 / 基底膜

Research Abstract

基底膜成分やシナプス分子の膜受容体であるジストログリカンの糖鎖異常は、脳奇形や精神発達遅滞などの中枢神経障害を伴う、先天性筋ジストロフィーの原因になることが知られている。最近、ジストログリカンのO-マンノース糖鎖上に、リン酸ジエステル結合を介して存在する、ポストリン酸糖鎖が発見されたが、このポストリン酸糖鎖の欠如が、リガンド結合の低下や脳奇形の原因になることが明らかになってきた。しかし、ポストリン酸糖鎖の構造や修飾機序、病態生理的意義について不明な点は多く残されている。
本研究では、ポストリン酸糖鎖の構造を明らかにするため、ジストログリカン組み換え体を調製し、様々な糖質化学的解析を行う系を樹立した。また、ポストリン酸糖鎖の生理的・病的意義を解明するため、ポストリン酸糖鎖修飾不全のモデルとして、フクチン欠損マウスを作出し、大脳皮質層構造異常の要因を検討した。その結果、糖鎖異常によって、胎生期に、アストロサイトと基底膜との相互作用が悪化し、基底膜が破綻することが、神経細胞の移動障害の要因であることが示された。また、基底膜破綻の時期によって、その後の病態の重篤度が左右されることも明らかになり、糖鎖が時間・空間的にも重要な役割を担っていることも示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] YY1 binds to α-synuclein 3'-flanking region SNP and stimulates antisense noncoding RNA expression. (2013)
  • Author(s): Mizuta I, Takafuji K, Ando Y, Satake W, Kanagawa M, Kobayashi K, Nagamori S, Shinohara T, Ito C, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, Kanai Y, Murayama S, Nakagawa M, Toda T.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 58 Issue: 11 Pages: 711-719
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.90
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GTDC2 modifies O-mannosylated α-dystroglycan in the endoplasmic reticulum to generate N-acetyl-glucosamine epitopes reactive with CTD110.6 antibody. (2013)
  • Author(s): Ogawa M, Nakamura N, Nakayama Y, Kurosaka A, Manya H, Kanagawa M, Endo T, Furukawa K, Okajim T
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 440 Issue: 1 Pages: 88-93
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pathological roles of abnormal glycosylation of dystroglycan in congenital muscular dystrophy with brain anomaly (2014)
  • Author(s): Kanagawa, M.
  • Organizer: International Symposium on Glyco-Neuroscience
  • Place of Presentation: 淡路
• [Presentation] ジストログリカン糖鎖の機能解析にもとづく神経筋病態の解明と治療法の開発 (2013)
  • Author(s): 金川基、 戸田達史
  • Organizer: 2013年度 包括脳ネットワーク夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 福山型筋ジストロフィー及び類縁疾患モデルマウスの中枢神経病態の解析 (2013)
  • Author(s): 首藤 篤史、 金川 基、 辻 沙織、 伊藤 千代美、 戸田 達史
  • Organizer: 2013年度 包括脳ネットワーク夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 福山型筋ジストロフィーモデルマウスの中枢神経病態の解析 (2012)
  • Author(s): 首藤 篤史
  • Organizer: 第８５回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 糖鎖異常型筋ジストロフィーの 発症機序と治療戦略 (2012)
  • Author(s): 金川 基
  • Organizer: 第３５回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科 分子脳科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科 分子脳科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/