難治性神経疾患の病態におけるプロテオグリカンの意義の解明と臨床応用の検討

• Project Area: Deciphering sugar chain-based signals regulating integrative neuronal functions
• Project/Area Number: 24110518
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: 楠 進 近畿大学, 医学部, 教授 (90195438)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000); Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2012: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: プロテオグリカン / 糖鎖合成酵素 / EAE / ニューロパチー / 硫酸基 / 神経免疫 / EAN / HNK-1 / 末梢神経障害 / 自己抗体

Research Abstract

プロテオグリカン（PG）の糖鎖合成酵素遺伝子についての従来の検討から、ニューロパチーの一部にChGn-1遺伝子にアミノ酸置換および酵素活性の低下を伴う変異がみられることを見出していた。今年度ChSy-1遺伝子にも同様の変異がみられる症例を見出し、コンドロイチン硫酸の糖鎖構造に変化をきたすことがニューロパチーの病態に関連する可能性が示唆された。PGの糖鎖合成酵素であるC6ST-1のノックアウトマウスでは、myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG)の感作による実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）が重症化する。ノックアウトマウスに野生型で感作したリンパ球を受身移入すると、同じリンパ球を野生型マウスに受身移入する場合よりも重症化がみられた。リンパ球の感作には同酵素の有無は影響を与えなかった。同酵素のトランスジェニックマウスでは軽症化がみられた。この結果は、コンドロイチン硫酸の6位の硫酸基が正常に存在するかどうかでEAEの重症度が異なることを示しており、糖鎖の改変が免疫性神経疾患の治療に応用できる可能性が示唆された。Galactocerebroside（Gal-C）はミエリンの主要な糖脂質であり、Gal-Cに対する抗体は脱髄因子であることが動物実験で示されている。ヒトのギラン・バレー症候群（GBS）では、マイコプラズマ肺炎後の症例で抗Gal-C抗体陽性例が多いこと、肺炎マイコプラズマ菌体にはGal-C様糖鎖があり抗体産生は分子相同性機序によると考えられることなどが報告されていたが、多数例の解析は行われていなかった。今回抗Gal-C抗体陽性GBSの47例の解析により、同抗体陽性例は脱髄型GBSが多いことが確認され、感覚障害と自律神経障害を伴うことが多いことが明らかとなった。実験的自己免疫性ニューロパチー（EAN）では、脊髄にミクログリアが増え、ミクログリアにおけるケラタン硫酸（KS）の発現が消失することがわかった。EANの病態とKSの関連についてはさらに検討が必要と考えられる。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Clinical features in Guillain-Barré syndrome with anti-Gal-C antibody (2014)
  • Author(s): Samukawa M, Hamada Y, Kuwahara M, Takada K, Hirano M, Mitsui Y, Sonoo M, Kusunoki S, the Japanese GBS Study Group.
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 337 Issue: 1-2 Pages: 55
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.11.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chondroitin 6-O-sulfate ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. (2014)
  • Author(s): Miyamoto K, Tanaka N, Moriguchi K, Ueno R, Kadomatsu K, Kitagawa H, Kusunoki S.
  • Journal Title: Glycobiology. Volume: 24 Issue: 5 Pages: 469-475
  • DOI: 10.1093/glycob/cwu014
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A chondroitin synthase-1 (ChSy-1) missense mutation in a patient with neuropathy impairs the elongation of chondroitin sulfate chains initiated by chondroitin N-acetylgalactosaminyltransferase-1. (2013)
  • Author(s): Izumikawa T, Saigoh K, Shimizu J, Tsuji S, Kusunoki S, Kitagawa H.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Volume: 1830 Issue: 10 Pages: 4806-4812
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.06.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Keratan sulfate expression in microglia is diminished in the spinal cord in experimental autoimmune neuritis. (2013)
  • Author(s): Matsui H, Ohgomori T, Natori T, Miyamoto K, Kusunoki S, Sakamoto K, Ishiguro N, Imagama S, Kadomatsu K
  • Journal Title: Cell Death Dis. Volume: 4 Issue: 12 Pages: e946-e946
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.479
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features of CIDP with LM1-associated antibodies (2013)
  • Author(s): Kuwahara M, Suzuki H, Samukawa M, Hamada Y, Takada K, Kusunoki S.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: 84 Issue: 5 Pages: 573-575
  • DOI: 10.1136/jnnp-2012-303440
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of acidic phospholipids on antiganglioside antibodies in GBS : roL of the disialosyl residue. (2013)
  • Author(s): Yamada M, Masami U, Tsuji S, Kusunoki S.
  • Journal Title: Clin Exp Neuroimmuno1 Volume: (in press) Issue: 1 Pages: 70-74
  • DOI: 10.1111/cen3.12002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 免疫性末梢神経疾患の病態と自己抗体 (2013)
  • Author(s): 楠 進
  • Organizer: 第41回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 下関
  • Invited
• [Presentation] 免疫性ニューロパチーと抗糖脂質抗体 (2013)
  • Author(s): 楠 進
  • Organizer: 第18回日本神経感染症学会総会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Invited
• [Presentation] Guillain-Barré症候群及びFisher 症候群におけるGQ1bと交差反応を示す抗GM1/GD1a抗体。 (2013)
  • Author(s): 596. 桑原 基、Laura Mauri, 濱田征宏、寒川 真、高田和男、Sandro Sonnino、楠 進
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 抗galactocerebroside抗体陽性Guillain-Barré症候群の臨床的、電気生理学的検討 (2013)
  • Author(s): 600. 寒川 真、濱田征宏、桑原 基、鈴木秀和、高田和男、三井良之、楠 進
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] シンポジウム「なぜそこが障害されるのか：末梢神経障害部位を決める分子メカニズム」－免疫学の視点から：ギラン・バレー症候群とフィッシャー症候群において抗ガングリオシド抗体の結合を規定する因子は何か (2012)
  • Author(s): 楠 進
  • Organizer: 第23回日本末梢神経学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテル日航福岡（福岡市）
  • Year and Date: 2012-08-31
  • Invited
• [Presentation] Anti-ganglioside antibodies in inflammatory neuropathies. (2012)
  • Author(s): Susumu Kusunoki
  • Organizer: PNS/Inflammatory Neuropathy Consortium.
  • Place of Presentation: LantarenVenster, Rotterdam, The Netherlands
  • Year and Date: 2012-06-24
  • Invited