神経ーミクログリア接触シグナルによる脳内環境制御メカニズムの解明

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 大西 浩史 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70334125)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 脳・神経 / シグナル伝達 / 神経科学 / 細胞・組織 / 遺伝子 / 細胞間相互作用 / 膜型分子 / ミクログリア / 脳内免疫 / チロシンリン酸化 / 樹状細胞

Research Abstract

２つの膜タンパク質CD47とSIRPαが形成する細胞間接触シグナルが脳内環境を制御する可能性を検討した。昨年度見出した、SIRPαあるいはCD47の全身性KOマウスの脳内におけるCD11陽性ミクログリアの異常な増加について、この表現型の原因となるSIRPα発現細胞を明らかにするために、細胞特異的なSIRPαコンディショナル KOマウスを作製した。解析の結果、CD11c-Creマウスを使ったCD11c陽性特異的SIRPαコンディショナルKOマウス、LysM-Creマウスを使ったマクロファージ/ミクログリア特異的SIRPαコンディショナルKOマウスでは、全身性KOマウスでみられたような脳内CD11c陽性ミクログリアの増加は認められなかったが、その後、LysM-Creを用いたコンディショナルKOマウスでは、先行報告と異なり、多くのミクログリアでSIRPαの発現が依然として認められることが分かり、ミクログリアで発現するSIRPαがCD11c陽性ミクログリアの恒常性に関与する可能性は残された。一方、これらのコンディショナルKOマウスでは末梢のCD11c陽性細胞やマクロファージでSIRPαが高効率でKOされており、これらの末梢細胞のSIRPαは、脳内ミクログリア恒常性に関与しないことが分かった。また前脳神経細胞特異的SIRPα コンディショナルKOマウスの解析結果から、神経細胞側のSIRPαの関与の可能性は低いと考えられた。一方、CD11c陽性ミクログリアが高齢の野性型マウス脳内でも増加することを確認し、CD47-SIRPαシグナルが脳の老化と関連する可能性を新たに見出した。また、CD11c陽性ミクログリアが病態与える影響を検討するために、Cuprizone誘導性脱髄モデルとその評価システムを新たに導入し、SIRPαKOマウスでの病態変化を野性型マウスと比較する実験系の構築を完了した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Comprehensive behavioral analysis of cluster of differentiation 47 knockout mice (2014)
  • Author(s): Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T
  • Journal Title: PLoSOne Volume: 9 Issue: 2 Pages: e89584-e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • Author(s): Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: Methods Volume: 65 Issue: 2 Pages: 254-9
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammation-induced proteolytic processing of the SIRPα cytoplasmic ITIM in neutrophils propagates a proinflammatory state (2013)
  • Author(s): Zen K, Guo Y, Bian Z, Lv Z, Zhu D, Ohnishi H, Matozaki T, Liu Y
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 4 Issue: 1 Pages: 2436-2436
  • DOI: 10.1038/ncomms3436
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SIRPα signaling regulates podocyte structure and function (2013)
  • Author(s): Takahashi S, Tomioka M, Hiromura K, Sakairi T, Hamatani H, Watanabe M, Ikeuchi H, Kaneko Y, Maeshima A, Aoki T, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol Volume: 305 Issue: 6 Pages: 861-70
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00597.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypothermia-dependent and -independent effects of forced swim on the phosphorylation states of signaling molecules in mouse hippocampus. (2012)
  • Author(s): Hayashi Y
  • Journal Title: Biochemical and biophysical research communications. Volume: 428 Issue: 4 Pages: 475-481
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.083
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2012)
  • Author(s): Maruyama T., Kusakari S., Sato-Hashimoto M., Hayashi Y., Kotani T., Murata Y., Okazawa H., Oldenborg P.-A., Kishi S., Matozaki T., and Ohnishi H.
  • Journal Title: J. Neurochem Volume: 121 Issue: 6 Pages: 891-902
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07748.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase shp1 promotes Th1 cell differentiation and induces autoimmunity. (2012)
  • Author(s): Kaneko T., Saito Y., Kotani T., Okazawa H., Iwamura H., Sato-Hashimoto M., Kanazawa Y., Takahashi S., Hiromura K., Kusakari S.Kaneko Y., Murata Y., Ohnishi H., Nojima Y., Takagishi K., and Matozaki T.
  • Journal Title: J. Immunol Volume: 188 Issue: 11 Pages: 5397-5407
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103210
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2による脳機能制御 (2014)
  • Author(s): 草苅伸也、齋藤文仁、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由紀夫、小谷武徳、村田陽二、松田敏夫、Benjamin G. Neel、的崎尚、大西浩史
  • Organizer: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 三重大学/津
• [Presentation] Regulation of intestinal immunity by the protein tyrosine phosphatase SAP-1 (2013)
  • Author(s): Murata Y. et al.
  • Organizer: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 国立がん研究センター
  • Year and Date: 2013-02-07
• [Presentation] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2013)
  • Author(s): Kusakari S. et al.
  • Organizer: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 国立がん研究センター
  • Year and Date: 2013-02-07
• [Presentation] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase Shp1 promotes Th1 cell differentiation and induces autoimmunity (2013)
  • Author(s): Kotani T. et al.
  • Organizer: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 国立がん研究センター
  • Year and Date: 2013-02-07
• [Presentation] Tyrosine phosphorylation of CEACAM20 and its functional roles (2013)
  • Author(s): Daniwijaya E.W. et al.
  • Organizer: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 国立がん研究センター
  • Year and Date: 2013-02-07
• [Presentation] Functional Analysis of A non-receptor type protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult brain (2013)
  • Author(s): Kusakari, S., Saitow, F., Sato-Hashimoto, M., Shibasaki, K., Ago, Y., Matsuda, T., Neel B. G., Takenori, K., Yoji, M., Matozaki, T., Ohnishi, H.
  • Organizer: Neuro 2013 第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学大会・第２３回日本神経回路学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館/京都
• [Presentation] Hypothermia-dependent and -independent effects of forced swim on the phosphorylation satates of signaling molecules in mouse hippocampus (2013)
  • Author(s): Sato-Hashimoto, M., Hayashi, Y., Kusakari, S., Urano, E., Shigeno, M., Sekijima, T., Kotani, T., Murata, Y., Murakami, H., Matozaki, T., Ohnishi, H.
  • Organizer: Neuro 2013 第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学大会・第２３回日本神経回路学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館/京都
• [Presentation] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2013)
  • Author(s): 草苅伸也、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由希夫、松田敏夫、Benjamin G. Neel、小谷武徳、村田陽二、的崎尚、大西浩史
  • Organizer: 第60回北関東医学会総会
  • Place of Presentation: 群馬大学刀城会館/前橋
• [Presentation] SIRPαによる脾臓T細胞の恒常性の調節 (2013)
  • Author(s): 橋本美穂、齊藤泰之、金子哲也、大西浩史、草苅伸也、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、的崎尚、
  • Organizer: 第60回北関東医学会総会
  • Place of Presentation: 群馬大学刀城会館/前橋
• [Presentation] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2012)
  • Author(s): 草苅伸也 他
  • Organizer: 第85回生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] 脾臓T細胞の恒常性調節へのSIRPαの関与 (2012)
  • Author(s): 橋本（佐藤）美穂 他
  • Organizer: 第85回生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] Regulation of brain functions by a protein tyrosine phosphatase Shp2 (2012)
  • Author(s): Kusakari S. et al.
  • Organizer: 平成24年度国際シナプス研究会
  • Place of Presentation: 岡崎コンファレンスセンター
  • Year and Date: 2012-11-08
• [Presentation] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2012)
  • Author(s): Kusakari S. et al.
  • Organizer: 11th Biennial Meeting of APSN/55th Annual Meeting of JSN
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-30
• [Presentation] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2012)
  • Author(s): 草苅伸也 他
  • Organizer: 第11回生体機能研究会
  • Place of Presentation: 箱根プリンスホテル
  • Year and Date: 2012-07-21
• [Presentation] 低温ストレスによる受容体型分子SIRPαのチロシンリン酸化誘導 (2012)
  • Author(s): 草苅伸也 他
  • Organizer: 第30回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: 伊香保 福一
  • Year and Date: 2012-07-12
• [Remarks] 群馬大学大学院保健学研究科生体情報検査科学講座大西研究室
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/