神経炎症反応によって制御される脳内アミロイド代謝システムの分子機構

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111511
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 富田 泰輔 東京大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30292957)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2012: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: アルツハイマー / アミロイドβ / プロテアーゼ / 分解 / スフィンゴシン1リン酸 / 受容体

Research Abstract

高齢化社会を迎え、アルツハイマー病（AD）は大きな社会問題となっている。本研究計画において、申請者はAD発症に関わるAβの産生及び分解機構を制御する脳内炎症システムに関する分子基盤の解明を目指し、研究を遂行した。特に平成25年度においてはAβを分解するシステムについて、アストロサイトとの関連に注目して解析を進めた。その結果、ヒトアストロサイトーマCCF-STTG1の培養上清にAβ分解活性が存在することを見出した。この活性はセリンプロテアーゼ阻害剤DIFPによって阻害され、さらに各種阻害剤の検索から、組織型カリクレインファミリー分子の一つKLK7がその活性を担っていることが示唆された。実際にsiRNAによるノックダウン実験や抗KLK7阻害抗体などを用いて、CCF-STTG1培養上清中のAβ分解活性にKLK7が必要であることを明らかにした。またリコンビナントタンパクを用いて、KLK7タンパクにAβ分解能が存在することも見出した。引き続き免疫染色により、KLK7が脳内においては神経細胞やアストロサイトに発現していること、特にアストロサイトに強い発現が確認された。これらの結果から、脳内におけるAβ代謝システムの一端を担う分子メカニズムとして、アストロサイトから分泌されているKLK7が想定された。今後KLK7ノックアウトマウスを用いてその重要性についてさらに検討を行う他、アストロサイトのKLK7発現を上昇させる化合物をスクリーニングし、新規AD創薬につなげていくことを考えている。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Differentiation of CD11c+CX3CR1+ cells in the small intestine requires Notch signaling. (2014)
  • Author(s): Ishifune C, Maruyama S, Sasaki Y, Yagita H, Hozumi K, Tomita T, Kishihara K, Yasutomo K
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 111 Issue: 16 Pages: 5986-5991
  • DOI: 10.1073/pnas.1401671111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased CALM expression reduces Aβ42 production ratio through clathrin-mediated endocytosis of Y-secretase. (2014)
  • Author(s): 金津 邦彦
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 5 Issue: 1 Pages: 3386-3386
  • DOI: 10.1038/ncomms4386
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Binding of longer Aβ to transmembrane domain 1 of presenilin 1 impacts on Aβ42 generation (2014)
  • Author(s): Ohki Y, Shimada N, Osawa S, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Tomita T, Iwatsubo T.
  • Journal Title: Molecular Neurodegeneration Volume: 9:7 Issue: 1 Pages: 7-7
  • DOI: 10.1186/1750-1326-9-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Attenuated aggregation and neurotoxicity of amyloid-beta peptide by catalytic photo-oxidation. (2014)
  • Author(s): Taniguchi A, Sasaki D, Shiohara A, Iwatsubo T, Tomita T, Sohma Y, Kanai M
  • Journal Title: Angew Chem Int Ed Engl Volume: 53 Issue: 5 Pages: 1382-1385
  • DOI: 10.1002/anie.201308001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biophysical analysis of reciprocal allosteric interactions between gamma-secretase inhibitor and initial substrate binding sites give insight into human presenilin-1 complex function. (2014)
  • Author(s): Li Y, Hsueh-Jeng Lu S, Tsai CJ, Bohm C, Qamar S, Dodd RB, McDonald B, Meadows W, Jeoh A, McLeod A, Chen F, Arimon M, Berezovska O, Hyman BT, Tomita T, Iwatsubo T, Schmitt-Ulms, S, Fraser P, St. George-Hyslop P
  • Journal Title: Structure Volume: 22 Issue: 1 Pages: 125-135
  • DOI: 10.1016/j.str.2013.09.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Experimental detection of proteolytic activity in a signal peptide peptidase of Arabidopsis thaliana. (2013)
  • Author(s): Hoshi, M. et al.
  • Journal Title: BMC Biochem. Volume: 14 Issue: 1 Pages: 16-16
  • DOI: 10.1186/1471-2091-14-16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FTY720/Fingolimod, a sphingosine analogue, reduces amyloid-beta production in neurons. (2013)
  • Author(s): Takasugi N, Sasaki T, Ebinuma I, Osawa S, Isshiki H, Takeo K, Tomita T*, Iwatsubo T
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of helical conformation and side-chain structure on gamma-secretase inhibition by beta-peptide foldamers: Insight into substrate recognition. (2013)
  • Author(s): Imamura Y, Umezawa N, Osawa S, Shimada N, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Iwatsubo T, Kato N, Tomita T*, Higuchi T
  • Journal Title: J Med Chem Volume: 56 Pages: 1443-1454
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein trafficking and maturation regulates intramembrane proteolysis. (2013)
  • Author(s): Morohashi Y, Tomita T
  • Journal Title: BBA-Biomembranes Volume: 1828 Issue: 12 Pages: 2855-2861
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2013.06.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural biology of presenilins and signal peptide peptidases. (2013)
  • Author(s): Tomita T, Iwatsubo T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 288 Pages: 14673-14680
• [Journal Article] Inhibition of g-secretase activity by a monoclonal antibody against the extracellular hydrophilic loop of presenilin 1 (2013)
  • Author(s): Shizuka Takagi-Niidome
  • Journal Title: Biochemistry Volume: 52 Issue: 1 Pages: 61-69
  • DOI: 10.1021/bi301252r
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of Helical Conformation and Side Chain Structure on gamma-Secretase Inhibition by beta-Peptide Foldamers: Insight into Substrate Recognition. (2013)
  • Author(s): Imamura Y
  • Journal Title: J Med Chem Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FTY720/Fingolimod, a sphingosine analogue, reduces amyloid-beta production in neurons. (2013)
  • Author(s): Takasugi N
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural biology of presenilins and signal peptide peptidases. (2013)
  • Author(s): Tomita T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contribution of〓-secretase cofactors to the formation of catalytic pore of presenilin 1 (2012)
  • Author(s): Takeo K, Watanabe N, Tomita T, Iwatsubo T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 287(31) Issue: 31 Pages: 25834-25843
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.336347
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activity-dependent proteolytic cleavage of neuroligin-1 (2012)
  • Author(s): Suzuki K, Hayashi Y, Nakahara S, Kumazaki H, Prox J, Horiuchi K, Zeng M, Tanimura S, Nishiyama Y, Osawa S, Sehara-Fujisawa A, Saftig P, Yokoshima S, Fukuyama T, Matsuki N, Koyama R, Tomita T, Iwatsubo T.
  • Journal Title: Neuron Volume: 76(2) Issue: 2 Pages: 410-422
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.10.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 自閉症関連分子Neuroliginのプロテアーゼによる代謝と機能制御 (2014)
  • Author(s): 名尾洋亮、塩原梓、湯本貴文、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本県、熊本市
• [Presentation] 細胞内小胞輸送を介したAβ産生制御機構の解明 (2014)
  • Author(s): 小島良太、宮川統爾、諸橋雄一、辻省次、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本県、熊本市
• [Presentation] グリア系培養細胞上清中に含まれるセリンプロテアーゼ様Aβ分解活性の解析 (2014)
  • Author(s): 建部卓也、木棚究、秋下雅弘、大内尉義、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本県、熊本市
• [Presentation] スフィンゴ脂質類似化合物FTY720及びKRP203によるアミロイドβ産生制御機構の解析 (2013)
  • Author(s): 高杉展正
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-03-21
• [Presentation] Hydrophilic loop 1 and the C terminus of presenilin 1 are involved in the initial substrate binding of the gamma-secretase. (2013)
  • Author(s): Tomita T
  • Organizer: AD/PD 2013
  • Place of Presentation: Florence, Italy
  • Year and Date: 2013-03-06
• [Presentation] Molecular mechanism of phenylimidazole-type gamma-secretase modulators. (2013)
  • Author(s): Takeo K
  • Organizer: AD/PD 2013
  • Place of Presentation: Florence, Italy
  • Year and Date: 2013-03-06
• [Presentation] セクレターゼ活性の制御によるアルツハイマー病治療薬開発 (2013)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第29回高峰カンファレンス
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-03-01
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechanism of phenylimidazole-type gamma-secretase modulators. (2013)
  • Author(s): Taisuke Tomita, Koji Takeo, Shun Tanimura, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: CSH - ASIA Meeting, MEMBRANE PROTEIN STRUCTURE & FUNCTION
  • Place of Presentation: Suzhou, China
• [Presentation] Identification of the structural change of Presenilin 1 associated with altered Abeta42 production. (2013)
  • Author(s): Aya Tominaga, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: CSH - ASIA Meeting, MEMBRANE PROTEIN STRUCTURE & FUNCTION
  • Place of Presentation: Suzhou, China
• [Presentation] Pathophysiological role of proteolytic cleavage of Neuroligins. (2013)
  • Author(s): Taisuke Tomita, Kunimichi Suzuki, Azusa Shiohara, Satoko Osawa, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: AAIC2013
  • Place of Presentation: Boston, USA
• [Presentation] FTY720/Fingolimod, a sphingosine analogue, reduces amyloid-beta production in neurons. (2013)
  • Author(s): Nobumasa Takasugi, Tomoki Sasaki, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: AAIC2013
  • Place of Presentation: Boston, USA
• [Presentation] CALM impacts on Abeta42 production ratio through modulation of clathrin-mediated endocytosis of gamma-secretase. (2013)
  • Author(s): Kunihiko Kanatsu, Yuichi Morohashi, Toshio Watanabe, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] Molecular mechanism of phenylimidazole-type gamma-secretase modulators. (2013)
  • Author(s): Taisuke Tomita, Koji Takeo, Shun Tanimura, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] アルツハイマー病：遺伝学的・環境的リスク因子に関する実験的検証の現況 (2013)
  • Author(s): 岩坪威、橋本唯史、若林朋子、富田泰輔、諸橋雄一
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京都、千代田区
• [Presentation] グリア系培養細胞上清中に含まれるセリンプロテアーゼ様Aβ分解活性の解析 (2013)
  • Author(s): 木棚究、秋下雅弘、大内尉義、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 長野県、松本市
• [Presentation] Development of preemptive medicine for Alzheimer disease based on molecular basis of Abeta production and synaptic toxicity. (2013)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: Symposium “Memory Traces and Tags”
  • Place of Presentation: Queretaro, Mexico
  • Invited
• [Presentation] For the study of human cerebral neurodegeneration. (2013)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都府、京都市
  • Invited
• [Presentation] Biology of gamma-secretase. (2013)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: 京都府、京都市
  • Invited
• [Presentation] Modulation of BACE1 activitiy by membrane environment. (2013)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: Kloster Seeon Meeting on BACE Proteases in Health and Disease
  • Place of Presentation: Bavaria, Germany
  • Invited
• [Presentation] Mechanistic insight of the gamma-secretase-mediated intramembrane cleavage. (2013)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: 8th General Meeting of the International Proteolysis Society.
  • Place of Presentation: Cape Town, South Africa
  • Invited
• [Presentation] PICALMがアルツハイマー病の病態形成に寄与する分子機構の解明 (2012)
  • Author(s): 金津邦彦
  • Organizer: 第31回日本認知症学会
  • Place of Presentation: つくば
  • Year and Date: 2012-10-26
• [Presentation] 低分子量Gタンパク質Rab2A、Rab30によるAβ産生・分泌調節機構の解析 (2012)
  • Author(s): 福島正哉
  • Organizer: 第31回日本認知症学会
  • Place of Presentation: つくば
  • Year and Date: 2012-10-26
• [Presentation] γセクレターゼ抑制薬 (2012)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第31回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: つくば
  • Year and Date: 2012-10-26
  • Invited
• [Presentation] BIN1 negatively modulates Abeta production from cultured cells. (2012)
  • Author(s): Miyagawa T
  • Organizer: Neuroscience 2012
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2012-10-13
• [Presentation] Development of pre-emptive medicine for Alzheimer disease based on molecular basis of Abeta production. (2012)
  • Author(s): Tomita T
  • Organizer: The 17th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience.
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2012-10-06
  • Invited
• [Presentation] 認知症への先制医療：アミロイド蓄積をいつ、どのように防ぐか (2012)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第34回日本生物学的精神医学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2012-09-29
  • Invited
• [Presentation] PICALM regulates Abeta42 production by modulation of gamma-secretase trafficking. (2012)
  • Author(s): Tomita T
  • Organizer: AAIC 2012
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2012-07-14
• [Presentation] γセクレターゼ活性制御機構の理解に基づいたアルツハイマー病治療薬開発 (2012)
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-05-20
  • Invited
• [Presentation] シナプス接着分子Neuroliginの神経活動依存性プロセシング
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 平成25年度生理学研究所研究会「シナプス恒常性維持の分子基盤とその破綻」
  • Place of Presentation: 愛知県、岡崎市
  • Invited
• [Presentation] アルツハイマー病の分子病態解明：先制医療の開発に向けて
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 東京大学生命科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都、文京区
  • Invited
• [Presentation] アルツハイマー病先制医療の開発に向けて：現状と展望
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 星薬科大学認定薬剤師研究 薬剤師生涯学習・講演会シリーズ
  • Place of Presentation: 東京都、品川区
  • Invited
• [Presentation] Structure and function relationship of intramembrane-cleaving gamma-secretase.
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: 第86回日本生化学会
  • Place of Presentation: 神奈川県、横浜市
  • Invited
• [Presentation] 先制医療を目指したアルツハイマー病治療薬開発に向けて
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第46回日本薬剤師会学術大会
  • Place of Presentation: 大阪府、大阪市
  • Invited
• [Presentation] 先制医療の開発に向けたアルツハイマー病の分子病態解明
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京都、板橋区
  • Invited
• [Presentation] Physiological and pathological roles of proteolytic processing of autism-related neuroligin proteins.
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
  • Place of Presentation: 東京都、文京区
  • Invited
• [Presentation] 遺伝学的アルツハイマー病リスク因子がもたらす分子病態の解明
  • Author(s): 富田泰輔
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本県、熊本市
  • Invited
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/
• [Remarks] 東京大学プレスリリース
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_260228_j.html
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/