脳内環境変化による興奮性シナプス制御の分子イメージング解析

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111512
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 林 崇 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80547472)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 一分子観察 / グルタミン酸受容体 / シナプス

Research Abstract

本研究は、脳内環境の恒常性維持に関し、興奮性シナプスの制御という視点からの解明を目指した。特に、興奮性シナプスの機能に重要な役割を果たすAMPA受容体の局在と輸送の変化を指標とし、周辺環境の変化による興奮性シナプス制御の解析を行なった。実験には、主に大脳皮質培養神経細胞を用い、全反射顕微鏡を使った一分子観察系により、AMPA受容体のシナプス表面組み込みをイメージングして、各種因子の影響を解析した。
平成25年度は、前年度に引き続き、興奮性シナプス後膜に局在する知的障害・自閉症原因遺伝子IL1RAPL1が、興奮性シナプス制御に及ぼす影響の解析を続けた。その結果、IL1RAPL1が下流のMcf2l-RhoA-ROCKシグナル系を介して、興奮性シナプスの形成とそれに続く成熟・安定化を促進し、AMPA受容体のシナプス組み込みを制御している事を明らかにした(PLoS One 8, e66254 (2013))。また、統合失調症関連遺伝子であるパルミトイル化酵素DHHC8は、特に神経系で高発現を示し、DHHC8がAMPA受容体結合タンパク質PICK1に会合して、PICK1のパルミトイル化を亢進することを見出した。更に、小脳の平行線維-プルキンエ細胞間のシナプスにおいて、DHHC8によるPICK1のパルミトイル化がAMPA受容体の細胞内取り込みを促進し、シナプスに発現するAMPA受容体を減少させ、長期抑圧を誘導していることを明らかした(J. Neuroscience 33, 15401-15407 (2013))。これは、パルミトイル化依存的なシナプス可塑性の最初の報告であると共に、長期抑圧に重要なパルミトイル化タンパク質を同定した初めての研究である。本研究の結果から、脳内の興奮性シナプスにおけるグルタミン酸受容体の局在と輸送制御の変調を起こす因子が、精神疾患を誘発する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway (2013)
  • Author(s): Takashi Hayashi, Tomoyuki Yoshida, Moonjin Ra, Ryo Taguchi and Masayoshi Mishina
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 6 Pages: e66254-e66254
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066254
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DHHC8-dependent PICK1 palmitoylation is required for induction of cerebellar long-term synaptic depression (2013)
  • Author(s): Thomas G.M., Hayashi T., Huganir R.L., Linden D.J.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 33 Issue: 39 Pages: 15401-15407
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1283-13.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palmitoylation at two cysteine clusters on the C-terminus of GluN2A and GluN2B differentially control synaptic targeting of NMDARs (2012)
  • Author(s): Mattison H.A., Hayashi T., Barria A.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 11 Pages: e49089-e49089
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0049089
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 知的障害・自閉症関連蛋白質IL1RAPL1によるRhoAを介した興奮性シナプス制御 (2013)
  • Author(s): 林 崇、吉田 知之、三品 昌美
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会 一般口頭発表
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県福岡市)
  • Year and Date: 2013-03-23
• [Presentation] PDZ domain-containing proteins are binding partners and substrates for a specific subgroup of palmitoyl acyltransferases (2012)
  • Author(s): George J, Karnam SS, Hayashi T, Huganir R and Thomas GM
  • Organizer: Biochemical Society Focused Meeting
  • Place of Presentation: St Anne's College 英国オックスフォード市
  • Year and Date: 2012-08-24
• [Presentation] 精神疾患原因遺伝子IL1RAPL1によるRhoAを介したグルタミン酸作動性シナプス制御 IL1RAPL1 regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway
  • Author(s): 林 崇、吉田 知之、三品 昌美
  • Organizer: Neuro2013（第３６回日本神経科学・第５６回日本神経化学会・第２３回日本神経回路学会合同大会） 一般口頭発表
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
• [Presentation] Mental retardation/autism spectrum disorder related gene product IL1RAPL1 regulates formation and stabilization of glutamatergic synapses
  • Author(s): 林 崇
  • Organizer: US-Japan Brain Research Collaborative Program - Current Trends and Future Directions of Synaptic Plasticity Research シンポジウム発表
  • Place of Presentation: ワシントン州立大学（米国シアトル市）
  • Invited
• [Presentation] パルミトイル化修飾に伴うグルタミン酸受容体複合体のシナプス輸送制御 Palmitoylation-dependent synaptic delivery of glutamate receptor complex
  • Author(s): 林 崇
  • Organizer: 第３６回日本分子生物学会年会 ワークショップ発表
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Invited