アストログリア細胞のエンドサイトーシスの障害による神経発達障害

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111518
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 山田 清文 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 統合失調症 / 神経発達障害 / アストロサイト / 神経免疫 / IFITM3 / Fstl1 / MMP3 / Follistatin like-1

Research Abstract

統合失調症の約30%は妊娠中の母親のウィルス感染に関連があると報告されているが、周産期ウィルス感染による脳神経発達障害の分子機構は不明である。
そこで我々は、toll-like receptor 3 (TLR3) を介して自然免疫を活性化する二本鎖RNA様物質polyI:Cを用いて周産期擬似ウィルス感染モデルマウスを作製した。さらに、polyI:Cモデルの神経発達障害や脳機能障害には神経－アストロサイト相互作用が関与しており、アストロサイトで誘導される IFITM3が重要な役割を果たしていることを明らかにしている(Glia, 2013)。
昨年度は、 polyI:C処置したアストロサイトの培養液 (polyI:C-ACM)に含まれる神経発達障害活性の本体を同定するために2D-DIGE法によるプロテオーム解析を実施し、候補分子を複数同定した。さらに候補分子の一つであるFollostatin like-1 (Fstl1)が神経発達障害活性を有することを明らかにした（投稿準備中）。
本年度は、polyI:C-ACMに含まれるグリア因子として同定したmatrix metalloproteinase-3 (MMP3)に焦点を絞り、polyI:C処置後のアストロサイトにおける動態と神経発達に及ぼす影響を明らかにした。同時に、polyI:C刺激に対するアストロサイトとミクログリアの反応性を比較し、polyI:C刺激によりMMP3はアストロサイトで特異的に誘導・分泌されることを明らかにした (Brain Behav Immunity, in press)。
これらの結果は、IFITM3の他、Fstl1やMMP3が神経発達障害における全く新しい創薬標的になりうることを示唆しており、本研究課題における最大の成果である。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Matrix metalloproteinase-3 is a possible mediator of neurodevelopmental impairment due to polyl : C-induced innate immune activation of astrocytes (2014)
  • Author(s): S Yamada, T Nagai, T Nakai, D Ibi, A Nakajima, K Yamada
  • Journal Title: Brain, Behavior, and Immunity Volume: 38 Pages: 272-282
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2014.02.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nobiletin, a citrus flavonoid, ameliorates cognitive impairment, oxidative burden, and hyperphosphorylation of tau in senescence-accelerated mouse. (2013)
  • Author(s): Akira Nakajima, Yuki Aoyama, Thuy-Ty Lan Nguyen, Eun Joo Shin, Hyoung-Chun Kim, Shinnosuke Yamada, Tsuyoshi Nakai, Taku Nagai, Akihiro Yokosuka, Yoshihiro Mimaki, Yasushi Ohizumi, Kiyofumi Yamada
  • Journal Title: Behavioura Brain Research. Volume: 250 Pages: 351-360
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2013.05.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 周産期擬似ウィルス感染モデルにおける神経発達障害 神経-グリア細胞相互作用におけるIFITM3の役割 (2013)
  • Author(s): 山田清文
  • Journal Title: 日本薬理誌 Volume: 142 Pages: 221-225
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Astroglial IFITM3 mediates neuronal impairments following neonatal immune challenge in mice (2013)
  • Author(s): D Ibi, I Nagai, A Nakajima, H Mizoguchi, T Kawase, D Tsuboi, S Kano, Y Sato, M Hayakawa, U. C. Lange, D. J. Adams, M. Azim Surani, T Satoh, A Sawa, K Kaibuchi, T Nabeshima and K Yamada
  • Journal Title: Glia Volume: 61 Issue: 5 Pages: 679-693
  • DOI: 10.1002/glia.22461
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 精神疾患の病因仮説モデルを用いた創薬標的の探索研究 (2014)
  • Author(s): 山田清文
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本）
• [Presentation] Behavioral analysis in Reelin Orleans mice. (2013)
  • Author(s): Taku Nagai, Wei Shan, Md.Ali-Bin-Saifullah, Daisuke Ibi, Kiyofumi Yamada
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] Altered emotional behavior and dopaminergic functions of Reelin Orleans mice. (2013)
  • Author(s): Wei Shan, Taku Nagai, Umi Fukaya, Md.Ali-Bin-Saifullah, Kiyofumi Yamada
  • Organizer: AsCNP2013
  • Place of Presentation: Beijing(China)
• [Presentation] アストロサイト分泌因子Follistatin like-1の自然免疫活性化による神経発達障害への関与 (2013)
  • Author(s): 山田真之亮、永井拓、衣斐大祐、山田清文
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] 新生仔期PolyI:C処置マウスの異常行動に対する抗精神病薬の効果とプロデオーム解析 (2013)
  • Author(s): 永井拓、千崎康司、Yu Jinhua, 山田清文
  • Organizer: 第123回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: ウィンクあいち（名古屋）
• [Presentation] Role of Astroglial IFITM3 in the neurodevelopmental impairments following neonatal polyIC treatment. (2012)
  • Author(s): Nagai Taku, Ibi Daisuke, Nabeshima Toshitaka, Yamada Kiyofumi
  • Organizer: BRC Int'l Conference2012
  • Place of Presentation: Jeju（Korea）
• [Presentation] Animal model of treatment-resistant schizophrenia. (2012)
  • Author(s): Kiyofumi Yamada, Daisuke Ibi, Akira Sawa, Taku Nagai
  • Organizer: 28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: Stockholm（Sweden）
• [Presentation] Astroglial IFITM3 contributes to the neurodevelopmenetal impairment by neonatal polyI:C treatment in mice. (2012)
  • Author(s): Yamada Kiyofumi, Ibi Daisuke, Nakajima Akira, Yamada Shinnosuke, Mizoguchi Hiroyuki, Nabeshima Toshitaka, Nagai Taku
  • Organizer: 8th FENS Forum of Neuroscience
  • Place of Presentation: Barcelona（ Spain）
• [Presentation] Nicotine ameliorates emotional and cognitive impairments induced by neonatal polyI:C treatment in mice. (2012)
  • Author(s): Taku Nagai, Jaesuk Yun, Daisuke Ibi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada
  • Organizer: Neuroscience2012
  • Place of Presentation: New Orleans(USA)
• [Presentation] Follistatin like-1 involves in polyI:C indeuced impairment of neurite outgrowth.(PolyI:Cによる神経突起伸展の障害におけるFollistatin like-1の関与） (2012)
  • Author(s): 山田真之介、永井拓、衣斐大祐、山田清文
  • Organizer: 第22回日本臨床精神神経薬理学会第42回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 栃木総合文化センター（栃木）
• [Presentation] Behavioral and neurochemical alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the DISC1 gene in the mouse. (2012)
  • Author(s): 山田清文
  • Organizer: 第34回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸）