グリア細胞内のカルシウム調節破綻を介した神経変性過程の解明

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111524
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 木下 彩栄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80321610)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / アストロサイト / 炎症性サイトカイン / IGF-BP / βアミロイド / 神経原線維変化 / タウ / カルシウム / グリア細胞 / アミロイド

Research Abstract

申請者らはアルツハイマー病(AD)の病態として、グリア細胞を含めた脳内環境の重要性に着目し、アストロサイト内におけるカルシウム調節の破綻がアミロイド病理と神経変性、シナプス脱落の間を仲介する変化であると考えた。これまでの研究で、アミロイド処置によるアストロサイト内のカルシニューリンーNFATシグナルの活性化を検出し、アミロイドによる細胞内カルシウムレベルの上昇が証明した。引き続き、アストロサイトからの種々の炎症性サイトカイン放出の亢進を認めた。
さらに、申請者らは特に顕著な変化として炎症性サイトカインIGF-BP、及びWisp1のアストロサイトからの放出を見出し、現在解析中である。非常に興味深いことに、IGF-BPは対照脳と比較して顕著にアルツハイマー病の脳で蛋白レベルおよびmRNAレベルで発現が亢進しており、アミロイド負荷によるアストロサイトを介した炎症性メディエーターの放出が示唆された。また、IGF-BPが放出されることにより、神経細胞内のタウのリン酸化が惹起された、これがどの程度、神経原線維変化の生成や神経細胞死に関与しているのかを検証中である。将来的にはアストロサイトから放出される炎症性サイトカインを制御することが創薬のターゲットとも成りうると期待される。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Continuation of exercise is necessary to inhibit high fat diet-inducde β-amyloid deposition and memory deficit in amyloid precursor protein transgenic mice. (2013)
  • Author(s): Masato Maesako, Kengo Uemura, Ayana Iwata, Masakazu Kubota, Kiwamu Watanabe, Maiko Uemura, Yasuha Noda, Megumi Asada-Utsugi, Takeshi Kihara, Ryosuke Takahashi, Shun Shimohama and Ayae Kinoshita.
  • Journal Title: PLos One Volume: 8 Issue: 9 Pages: e72796-e72796
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072796
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Copper enhances APP dimerization and promotes Abeta production (2013)
  • Author(s): Noda Y, Asada M, Kubota M, Maesako M, Watanabe K, Uemura M, Kihara T, Shimohama S, Takahashi R, Kinoshita A, Uemura K
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 547 Pages: 10-15
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2013.04.057
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Videophone-based multimodal home telecare support system for patients with diabetes. (2013)
  • Author(s): Kubota M, Hosoda K, Eguchi K, Furuya A, Nishijima Y, Nakao K, Kinoshita A
  • Journal Title: Diabetology International Volume: 4 Pages: 52-59
  • NAID: 10030925834
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of GSK3β-mediated BACE1 expression reduces Alzheimer-associated phenotypes (2013)
  • Author(s): 7. Ly PT, Wu Y, Zou H, Wang R, Zhou W, Kinoshita A, Zhang M, Yang Y, Cai F, Woodgett J, *Song W
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 123 Issue: 1 Pages: 224-235
  • DOI: 10.1172/jci64516
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copper enhances APP dimerization and promotes Aβ production (2013)
  • Author(s): Noda Yasuha
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Videophone-based multimodal home telecare support system for patients with diabetes (2013)
  • Author(s): Kubota Masakazu
  • Journal Title: Diabetes International Volume: 123 Pages: 224-235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of GSK3β-mediated BACE1 expression reduces Alzheimer-associated phenotypes (2013)
  • Author(s): Ly PT
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exercise Is More Effective than Diet Control in Preventing High Fat Diet-induced β-Amyloid Deposition and Memory Deficit in Amyloid Precursor Protein Transgenic Mice. (2012)
  • Author(s): Maesako M
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 287 Issue: 27 Pages: 23024-23033
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.367011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Environmental enrichment ameliorated high fat diet-induced Aβdeposition and memory deficit in APP transgenic mice (2012)
  • Author(s): Maesako M, Uemura K, Kubota M, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Hayashida N, Ihara M, Ito H, ShimohamaS, Kihara T, Kinoshita A
  • Journal Title: Neurobiology of Aging Volume: 33 Issue: 5 Pages: 11-23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.10.028
  • NAID: 120003988394
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gain of function by phosphorylation in Presenilin 1-mediated regulation of insulin signaling (2012)
  • Author(s): Maesako M, Uemura K, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Ando K, Kubota M, Akiyama H, Takahashi R, Kihara T, Shimohama S, Kinoshita A.
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 121 Issue: 6 Pages: 964-973
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07741.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Bone Morphogenic Protein Expression in Pericytes Is a Pathological Correlate of Vascular Cognitive Impairment (2014)
  • Author(s): Maiko Uemura1; Masafumi Ihara2; Kazuyuki Nagatsuka2; Ayae Kinoshita3; Ryosuke Takahashi1
  • Organizer: International Stroke Conference 2014
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Presentation] アルツハイマー病の発症メカニズムに基づく新しい予防戦略 (2013)
  • Author(s): 木下彩栄
  • Organizer: 日本薬理学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-03-21
  • Invited
• [Presentation] Exercise is effective in preventing high fat diet-induced β-amyloid deposition and memory deficit but continuation is necessary in amyloid precursor protein transgenic mice (2013)
  • Author(s): Masato Maesako, Masakazu Kubota, Kengo Uemura and Ayae Kinoshita
  • Organizer: International Conference on Alzheimer's Disease 2013 (AAIC)
  • Place of Presentation: Boston, USA
• [Presentation] 運動は継続しなければ高脂肪食によって引き起こされる記憶障害およびβ–アミロイドの蓄積を改善できない (2013)
  • Author(s): Masato Maesako, Ayana Iwata, Masakazu Kubota, Kengo Uemura and Ayae Kinoshita
  • Organizer: 第36回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] アルツハイマー病におけるアストロサイトからのIGFBPの関与 (2013)
  • Author(s): 渡邉究 植村健吾 浅田めぐみ 前迫真人 上田かりん 上村麻衣子 久保田正和 木原武士 秋山治彦 下濱俊 高橋良輔 木下彩榮
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] the relationship between IGFBP released from astrocytes and Alzheimer's disease（AD） (2013)
  • Author(s): 渡邉究 植村健吾 浅田めぐみ 前迫真人 上田かりん 上村麻衣子 久保田正和 木原武士 秋山治彦 下濱俊 高橋良輔 木下彩榮
  • Organizer: International Conference on Alzheimer's Disease 2013 (AAIC)
  • Place of Presentation: Boston, USA
• [Presentation] 運動は食事改善により高脂肪食による認知機能の悪化を改善する (2012)
  • Author(s): 前迫真人
  • Organizer: 第１０回神経科学研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-11-10
• [Presentation] アルツハイマー病におけるアストロサイトからのIGFBPの関与 (2012)
  • Author(s): 渡邉 究
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-10-26
• [Presentation] アストロサイトから放出されるIGFBPが関与するアルツハイマー病の病態生理 (2012)
  • Author(s): 渡邉 究
  • Organizer: 第31回日本認知症学会
  • Place of Presentation: つくば
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] 認知症医療の最新の潮流 (2012)
  • Author(s): 木下彩栄
  • Organizer: 日本認知症予防学会 ランチョンセミナー
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 2012-09-09
  • Invited
• [Presentation] アルツハイマー病におけるカルシニューリンを介したアストロサイトの関与 (2012)
  • Author(s): 渡邉 究
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-05-24
• [Book] わかりやすい内科学 (2014)
  • Author(s): 木下彩栄 ら
  • Total Pages: 992
  • Publisher: 文光堂
• [Book] 認知症ハンドブック (2013)
  • Author(s): 木下彩栄 ら
  • Total Pages: 907
  • Publisher: 医学書院
• [Remarks] 京都大学医学研究科人間健康科学系専攻 木下研究室HP
  • URL: http://kinoshita-lab.hs.med.kyoto-u.ac.jp/