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時差症候群の分子機構の解明とその治療に関する研究

Publicly Offered Research

Project AreaBrain Environment
Project/Area Number 24111526
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

岡村 均  京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60158813)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Keywords生体リズム / 時差 / 時計遺伝子 / バソプレッシン / 視交叉上核 / 受容体 / 拮抗剤 / 遺伝子 / 行動学 / 生理学 / トランスレーショナルリサーチ / 脳・神経
Research Abstract

海外旅行時に陥る時差症候群は、体内時計と外界の明暗リズムの位相のズレによって起こるが、長らく時差のメカニズムは不明であった。昨年我々は、時差時、体内時計の中枢である視交叉上核(SCN)の時計発振に焦点を絞り解析を始めた。時差実験は、日本から米国西海岸への移動にあたる、飼育する明暗環境を8時間早める条件で行った。時差を起こす前は、1日半、時差の後は10日間にわたって、4時間毎にSCNをサンプリングし、定量的に時計遺伝子の量を測定した。哺乳類時計の中枢振動体を構成する時計遺伝子を検索すると、時差を起こす前は明瞭な日周リズムを示していたが、時差を起こした直後はそのリズム性が消失した。これは中心遺伝子であるPer遺伝子群だけに限らず、他の時計遺伝子も同様であった。SCNは、そのきわめて安定したリズム性が最大の特徴であるので、この時差後のリズム消失は想定外の驚きであった。その後、リズム性は日々少しずつ回復し、8日後には時差前と同様の明瞭な日周リズムが観察された。この時計遺伝子の結果は、行動レベルに反映され、マウスは、時差の後、新しい明暗環境に順応するのに10日程度を要した。この分子メカニズムを考えるのに、SCNでバソプレッシン(AVP)とその受容体が同一のリズム発振細胞に存在し、巨大な局所神経回路を形成していることに注目した。その結果このV1aV1b受容体ノックアウトマウスでは、明暗環境を変化させたときに生じる時差が完全に消失することを明らかにした(Science 2013)。時差の分子メカニズムとしては世界初の成果である。今後、バソプレッシンV1aV1bシグナル伝達の時差発生の詳細なシグナル伝達の分子メカニズムを、RNA,タンパク質レベルの制御機構を含め解明するとともに、新たな時差スクリーニングを開始して時差関連分子を同定し、時差の全貌解明を基とした、新たな創薬を目指す。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2014 2013 2012 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results) Book (1 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Mice Genetically Deficient in Vasopressin V1a and V1b Receptors Are Resistant to Jet Lag2013

    • Author(s)
      Yamaguchi Y, Suzuki T, Mizoro Y, Kori H, Okada K, Chen Y, Fustin JM, Yamazaki F, Mizuguchi N, Zhang J, Dong X, Tsujimoto G, Okuno Y, Doi M, Okamura H
    • Journal Title

      Science

      Volume: 342 Issue: 6154 Pages: 85-90

    • DOI

      10.1126/science.1238599

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RNA-methylation-dependent RNA processing controls the speed of the circadian clock2013

    • Author(s)
      Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Hayashi H, Nishimura S, Yoshida M, Isagawa T, Suimye-Morioka M, Kakeya H, Manabe I, Okamura H
    • Journal Title

      Cell

      Volume: 155 Issue: 4 Pages: 793-806

    • DOI

      10.1016/j.cell.2013.10.026

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of diurnal micturition pattern in mice after weaning.2013

    • Author(s)
      Negoro H
    • Journal Title

      Journal of Urology

      Volume: 189 Issue: 2 Pages: 740-746

    • DOI

      10.1016/j.juro.2012.07.140

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of urinary bladder ConnexTn43 ana tne circadian clock in coordination of diurnal micturition rhythm2012

    • Author(s)
      Negoro H
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 3 Issue: 1 Pages: 809-809

    • DOI

      10.1038/ncomms1812

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rhythmic nucleotide synthesis in tne liver: Temporal segregation of metabolites2012

    • Author(s)
      Fustin J-M
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 1 Issue: 4 Pages: 341-349

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2012.03.001

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] クロノメタボリズム:時間相の医学生物学2014

    • Author(s)
      岡村均
    • Organizer
      第51回日本臨床分子医学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム(東京都千代田区)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] New inter- and intracellular regulations of the circadian pacemaker2014

    • Author(s)
      Hitoshi Okamura
    • Organizer
      Society for Biological Rhythms
    • Place of Presentation
      Big Sky (Montana, 米国)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 生体リズム異常と疾病:臓器の時計とその異常2012

    • Author(s)
      岡村 均
    • Organizer
      第21回日本小児泌尿器科学術総会
    • Place of Presentation
      岡山コンベンションセンター(岡山市)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Invited
  • [Book] 臓器円環による生体恒常性のダイナミクス~神経・免疫・循環・内分泌系の連関による維持,ライフステージに応じた変容と破綻 (実験医学増刊 Vol. 31-5)2013

    • Author(s)
      永井 良三
    • Total Pages
      222
    • Publisher
      羊土社
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks] 時差ボケしないマウスの開発に成功-シフトワーカーの時差症候群治療薬の開発に期待-

    • URL

      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2013_1/131004_1.htm

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都大学薬学研究科システムバイオロジー分野

    • URL

      http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/system-biology/

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 概日リズム調整2012

    • Inventor(s)
      岡村均、山口賀章
    • Industrial Property Rights Holder
      京都大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2012-120083
    • Filing Date
      2012-05-12
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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