末梢神経損傷により中枢移行する免疫系細胞とグリア細胞連関による中枢神経機能変化

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111527
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中川 貴之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30303845)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 神経障害性疼痛 / 免疫系細胞 / 脊髄内浸潤 / ミクログリア / マクロファージ / 骨髄キメラマウス / 血液-脊髄関門 / TRPM2

Research Abstract

末梢神経損傷による末梢免疫系細胞の脊髄内浸潤経路を検討した。Evans Blue尾静注により、血液-脊髄関門破綻による脊髄後角での血管漏出を検討したが、末梢免疫系細胞の脊髄内浸潤がピークとなる、L5脊髄神経損傷７日、１４日後においても、顕著な血液-脊髄関門の破綻が認められる実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルと比較して、血管漏出は僅かなものでしかなかった。また、血管内皮細胞やタイトジャンクションに対する複数のマーカーの脊髄後角での発現変化を検討したが、L5脊髄損傷後でも変化は認められなかった。さらに、GFP陽性骨髄キメラマウスに蛍光色素DiIを静脈内注射し、血管を可視化してGFP陽性末梢免疫系細胞との関係を検討した。その結果、後根神経節においては、多数のGFP陽性細胞が血管と共存し、血管から漏出して後根神経節内に浸潤していく様子が観察されたが、脊髄後角においては、DiIで可視化された血管走行との立体的な位置関係は重なることはなく、血管から免疫系細胞が漏出している様子は観察されなかった。そこで、GFP陽性骨髄キメラマウスにおいて、切断したL5脊髄神経周辺を確認したところ、損傷部位周辺の脊髄神経および後根神経節に多数のGFP陽性マクロファージの他、一部、Tリンパ球の浸潤が認められ、さらに、数は少ないものの後根神経節より上位の後根への浸潤も認められ、その一部は脊髄後角にまで達するものであった。これらの結果から、末梢神経損傷時の免疫系細胞の脊髄内浸潤経路として、血液-脊髄関門の破綻による血管漏出の可能性は小さく、損傷した末梢神経束から後根を介した浸潤経路の可能性もあると考えられる。また、脊髄内においてマクロファージ走化性因子であるCCケモカインCCL2の産生が顕著に増加しており、末梢神経損傷時に脊髄内でCCL2を産生する主な細胞であるアストロサイトの関与も疑われる。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Raphe AMPA receptors and nicotinic acetylcholine receptors mediate ketamine-induced serotonin release in the rat prefrontal cortex. (2014)
  • Author(s): Nishitani N. et al.
  • Journal Title: The International Journal of Neuropsychopharmacology Volume: in press Issue: 08 Pages: 1321-1326
  • DOI: 10.1017/s1461145714000649
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacological Characterization of Standard Analgesics on Oxaliplatin-Induced Acute Cold Hypersensitivity in Mice (2014)
  • Author(s): Zhao M et al.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 124 Issue: 4 Pages: 514-517
  • DOI: 10.1254/jphs.13249SC
  • NAID: 130003391509
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPM2 contributes to LPS/IFNγ-induced production of nitric oxide via the p38/JNK pathway in microglia. (2014)
  • Author(s): Miyake T. et al.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 444 Issue: 2 Pages: 212-217
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preventive and Alleviative Effect of Tramadol on Neuropathic Pain in Rats: Roles of <i>α</i>₂-Adrenoceptors and Spinal Astrocytes (2014)
  • Author(s): Sakakiyama M. et al.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 124 Issue: 2 Pages: 244-257
  • DOI: 10.1254/jphs.13223FP
  • NAID: 130003391484
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 末梢神経損傷により中枢移行する免疫系細胞と神経障害性疼痛の関連 (2014)
  • Author(s): 中川貴之、白川久志、金子周司
  • Journal Title: 遺伝子医学MOOK Volume: in press
• [Journal Article] 神経障害性疼痛における免疫系細胞に発現するTRPM2チャネルの役割 (2014)
  • Author(s): 中川貴之、勇 昂一、原口佳代、宗 可奈子、朝倉佳代子、白川久志、金子周司
  • Journal Title: 薬学雑誌 Volume: 134 Pages: 379-386
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 痛みの発生と慢性化におけるTRPチャネルの役割 ～新規鎮痛薬標的としての可能性～ (2014)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 32 Pages: 519-526
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chronic effects of antidepressants on serotonin release in rat raphe s1ice cultures : high potency of milnacipran in the augmentation of serotonin release (2013)
  • Author(s): Nagayasu K, Kitaichi M, Nishitani N, Asaoka N, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S.
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol. Volume: 16 Issue: 10 Pages: 2295-2306
  • DOI: 10.1017/s1461145713000771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of TRPM2 in peripheral nerve injury-induced infiltration of peripheral immune cells into the spinal cord in mouse neuropathic pain model. (2013)
  • Author(s): Isami K. et al.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 8 Issue: 7 Pages: e66410-e66410
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066410
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 末梢神経損傷により脊髄内浸潤する免疫系細胞と神経障害性疼痛の関わり –TRPM2チャネルの役割– (2013)
  • Author(s): 中川貴之、勇 昂一、原口佳代、宗 可奈子、朝倉佳代子、白川久志、金子周司
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 142 Pages: 210-214
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 痛みの受容機構と新規鎮痛薬創製の可能性 (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 生化学 Volume: 85 Pages: 561-565
  • NAID: 10031190086
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The TRPC3 inhibitor Pyr3 improves outcomes and attenuates astrogliosis after intracerebral hemorrhage in mice. (2013)
  • Author(s): Munakata M, Shirakawa H, Nagayasu K, Miyanohara J, Miyake T, Nakagawa T, Katsuki H, Kaneko S
  • Journal Title: Stroke Volume: 44 Pages: 1981-1987
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel Mouse Model of Chronic Inflammatory and Overactive Bladder by a Single Intravesical Injection of Hydrogen Peroxide (2013)
  • Author(s): Homan T.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 121 Issue: 4 Pages: 327-337
  • DOI: 10.1254/jphs.12265FP
  • NAID: 10031171143
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5-Fluorouracil induces diarrhea with changes in the expression of inflammatory cytokines and aquaporins in mouse intestines. (2013)
  • Author(s): Sakai H.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 1 Pages: e54788-e54788
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054788
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] トラマドールおよび新規オピオイド系鎮痛薬タペンタドールの鎮痛作用機序とその比較 (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 日本緩和医療薬学雑誌 Volume: 6 Pages: 210-214
  • NAID: 40019753978
• [Journal Article] オキサリプラチンに特徴的な急性末梢神経障害におけるTRPA1の役割 (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 141 Pages: 76-80
• [Journal Article] Yokukansan inhibits morphine tolerance and physical dependence in mice : the role of α_2A-adrenoceptor. (2012)
  • Author(s): Nakagawa T, Nagayasu K, Nishitani N, Shirakawa H, Sekiguchi K, Ikarashi Y, Kase Y, Kaneko S.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 227 Pages: 336-349
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.09.079
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute cold hypersensitivity characteristically induced by oxaliplatin is caused by the enhanced responsiveness of TRPA1 in mice. (2012)
  • Author(s): Zhao M
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 8 Pages: 55-55
  • DOI: 10.1186/1744-8069-8-55
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 疼痛治療の分子標的薬 (2012)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 日本臨牀 Volume: 70 Pages: 388-392
• [Journal Article] 炎症性および神経障害性疼痛におけるTRPM2の役割 (2012)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 242 Pages: 265-266
• [Journal Article] 痛み"のバイオロジー 侵害受容器はどこまで分かってきたか？ (2012)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 30 Pages: 493-498
• [Presentation] Mechanisms of peripheral neuropathy induced by chemotherapeutic drugs (2014)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • Place of Presentation: 近畿大学
  • Invited
• [Presentation] 痛みの過敏化と慢性化のメカニズム (2014)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 第8回箱根ドライアイクラブ
  • Place of Presentation: 軽井沢
  • Invited
• [Presentation] 神経炎症応答を基盤とする神経疾患とTRPM2チャネル (2014)
  • Author(s): 中川貴之、白川久志、金子周司
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学
• [Presentation] 痛み・しびれの発生とその慢性化機構 (2014)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 神戸学院大学ライフサイエンス産学連研究センター（LSC）研究成果発表会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学
  • Invited
• [Presentation] Roles of TRPA1 in oxaliplatin-indued peripheral neuropathy (2013)
  • Author(s): Nakagawa T, Zhao M, So K, Miyake T, Nakamura S, Shirakawa H, Kaneko S
  • Organizer: 第5回Asian Pain Symposium
  • Place of Presentation: 岡崎生理学研究所
  • Invited
• [Presentation] 活性酸素感受性TRPチャネルによる痛みの発生および慢性化機構に関する研究 (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2013
  • Place of Presentation: 九州大学病院
  • Invited
• [Presentation] Spinally-infiltrated peripheral immune cells in peripheral nerve injury-induced neuropathic pain: role of TRPM2 (2013)
  • Author(s): 中川貴之、勇 昂一、原口佳代、朝倉佳代子、宗可奈子、白川久志、金子周司
  • Organizer: Neuro2013 (第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会)
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] 末梢免疫系細胞に発現するTRPM2の神経障害性疼痛への関与 (2013)
  • Author(s): 勇 昂一、原口佳代、朝倉佳代子、白川久志、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2013
  • Place of Presentation: 熊本大学薬学部
• [Presentation] 末梢神経障害性疼痛における骨髄由来免疫系細胞の脊髄内浸潤とTRPM2の役割 (2013)
  • Author(s): 勇 昂一、原口佳代、朝倉佳代子、白川久志、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2013
  • Place of Presentation: 九州大学病院
• [Presentation] TRPM2-mediated NO production in microglia/macrophage contribute to the progression of cerebral ischemic injury in mice (2013)
  • Author(s): 崎元伸哉、白川久志、宗像将也、中川貴之、金子周司
  • Organizer: Neuro2013 (第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会)
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] Spinally-infiltrated peripheral immune cells in peripheral nerve injury-induced neuropathic pain: role of TRPM2（末梢神経損傷により脊髄内移行する免疫系細胞の神経障害性疼痛における役割：TRPM2の関与） (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: Neuro2013 (第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会)
  • Place of Presentation: 京都
  • Invited
• [Presentation] 神経障害性疼痛における免疫系細胞に発現するTRPM2チャネルの役割 (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Invited
• [Presentation] 末梢神経損傷により中枢移行する免疫系細胞と神経障害性疼痛との関わり（Involvement of spinally infiltrated immune cells in peripheral nerve injury-induced neuropathic pain） (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Invited
• [Presentation] 痛みの慢性化機構 ～侵害受容器から脊髄レベルまで～ (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 第15回UTPシンポジウム（Urinary Tract and Prostate Symposium）
  • Place of Presentation: 東京・文京区
  • Invited
• [Presentation] 抗がん剤オキサリプラチンによるROSを介したTRPA1活性化 (2013)
  • Author(s): 趙 萌
  • Organizer: 第35回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: さいたま市
• [Presentation] Involvement of ROS-mediated TRPA1 activation in oxaliplatin-induced acute peripheral neuropathy. (2013)
  • Author(s): Zhao M.
  • Organizer: Neuro2013 (第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会)
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] TRPM2 deficiency attenuates various types of pain models. (2013)
  • Author(s): Asakura K.
  • Organizer: Neuro2013 (第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会)
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Effect of peripheral neuropathy-inducible chemotherapeutic agents on cultured Schwann cells. (2013)
  • Author(s): Azimi Z.
  • Organizer: Neuro2013 (第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会)
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] TRPM2-mediated induction of iNOS in microglia/macrophage is involved in the progression of cerebral ischemic injury in mice（ミクログリア/マクロファージにおけるTRPM2を介したiNOSの誘導が脳虚血傷害の進展） (2013)
  • Author(s): 崎元伸哉
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] Physiological implications of TRPV1 in microglial migration and phagocytosis (2013)
  • Author(s): 三宅崇仁
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 抗がん剤誘発末梢神経障害のメカニズム解明およびその対策に向けた多施設共同研究の可能性 (2012)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 第6回日本緩和医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Invited
• [Presentation] トラマドールおよびブプレノルフィンの基礎研究：薬理学的性質の再考 (2012)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 第6回日本緩和医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Invited
• [Presentation] The Role of TRPM2 channel in inflammatory and neuropathic pain (2012)
  • Author(s): Kaneko S.
  • Organizer: Neuroscience2012 （the 42th Annual Meeting of the Society for Neuroscience）
  • Place of Presentation: New Orleans
• [Presentation] Acute cold hypersensitivity characteristically induced by oxaliplatin is caused by enhanced responsiveness of TRPA1 in mice (2012)
  • Author(s): Zhao M.
  • Organizer: Neuroscience2012 （the 42th Annual Meeting of the Society for Neuroscience）
  • Place of Presentation: New Orleans
• [Presentation] TRPM2 contributes to inflammatory and neuropathic pain through the aggravation of pronociceptive inflammatory responses in mice (2012)
  • Author(s): Kaneko S.
  • Organizer: 14th Word Congress on Pain (International Association for the Study of Pain (IASP) 2012)、
  • Place of Presentation: Milan, Italy
• [Presentation] Involvement of TRPA1 in acute cold hypersensitivity characteristically induced by oxaliplatin in mice (2012)
  • Author(s): Nakagawa T.
  • Organizer: 14th Word Congress on Pain (International Association for the Study of Pain (IASP) 2012)、
  • Place of Presentation: Milan, Italy
• [Presentation] TRPM2遺伝子欠損マウスを用いた各種疼痛モデルでの評価 (2012)
  • Author(s): 朝倉佳代子
  • Organizer: 第35回日本疼痛学会
  • Place of Presentation: さいたま市
• [Presentation] 末梢神経損傷による免疫系細胞の脊髄内浸潤および神経障害性疼痛におけるTRPM2の役割 (2012)
  • Author(s): 勇 昂一
  • Organizer: 平成24年度岡崎生理研研究会 痛み研究の新たな展開
  • Place of Presentation: 岡崎生理研
• [Presentation] 抗うつ薬およびトラマドールの神経障害性疼痛改善作用とそのメカニズム (2012)
  • Author(s): 榊山 実
  • Organizer: 平成24年度岡崎生理研研究会 痛み研究の新たな展開
  • Place of Presentation: 岡崎生理研
• [Presentation] TRPM2 channel contributes to the progression of ischemic brain injury in mice（脳虚血傷害の進展におけるTRPM2チャネルの病態生理学的関与） (2012)
  • Author(s): 崎元伸哉
  • Organizer: 第6回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都大学
• [Presentation] 抗うつ薬およびトラマドールの神経障害性疼痛改善作用 (2012)
  • Author(s): 榊山 実
  • Organizer: 第6回日本緩和医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Contribution of TRPM2 expressed in peripheral immune cells to pathological pain (2012)
  • Author(s): 勇 昂一
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 慢性疼痛の発症機序と鎮痛薬開発の標的分子
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: TH企画セミナーセンター
  • Place of Presentation: 東京・御茶ノ水
  • Invited
• [Presentation] 痛みの慢性化機構 ～侵害受容器から脊髄レベルまで～
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 東京大学医学部付属病院泌尿器科Continence Medicine Research Conference（CMRC）
  • Place of Presentation: 東京大学医学部附属病院
  • Invited
• [Presentation] 慢性疼痛の発症機構と鎮痛薬開発の標的分子
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 情報機構
  • Place of Presentation: 東京・秋葉原
  • Invited
• [Presentation] しびれ治療薬開発のための動物モデル作製とその発症機構の解析
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 技術情報協会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 慢性疼痛治療標的としてのTRPチャネル研究の新局面
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 平成24年度芝蘭会 第1回産学情報交流会
  • Place of Presentation: 京都大学芝蘭会館
  • Invited
• [Presentation] トラマドール反復投与による神経障害性疼痛改善作用
  • Author(s): 榊山 実
  • Organizer: 第22回神経行動薬理若手研究者の集い
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] ミクログリア/マクロファージにおけるTRPM2を介したNO産生が脳虚血傷害の進展に関与する
  • Author(s): 崎元伸哉
  • Organizer: 第22回神経行動薬理若手研究者の集い
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] TRPM2遺伝子欠損マウスにおける各種疼痛モデルの評価
  • Author(s): 朝倉佳代子
  • Organizer: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 武庫川女子大学
• [Presentation] 抗うつ薬およびトラマドールの神経障害性疼痛改善作用に対する アストロサイトの役割
  • Author(s): 榊山 実
  • Organizer: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 徳島
• [Book] トワイクロス先生のがん緩和ケア処方薬「強オピオイド鎮痛薬」 (2013)
  • Author(s): 中川貴之
  • Total Pages: 40
  • Publisher: 医学書院
• [Book] オピオイド：基礎を知って臨床で使いこなす「慢性疼痛とオピオイドの鎮痛効果」 (2012)
  • Author(s): 中川貴之
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 克誠堂出版社
• [Remarks] 中川貴之のページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seikai/nakagawa.html
• [Remarks] 中川貴之のページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seikai/nakagawa.html
• [Remarks] 慢性痛の原因となる神経炎症応答の増悪機構を解明－新しい鎮痛薬開発の可能性－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/120315_3.htm