変性疾患における神経細胞、ミクログリアの相互作用、インフラマゾームを中心に

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111531
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 望月 秀樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90230044)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: インフラマゾーム / ミクログリア / JAK2阻害剤 / ミトコンドリア / 自然免疫 / インフラマソーム / 神経炎症 / 神経変性疾患 / パーキンソン病 / αシヌクレイン

Research Abstract

我々は、以前よりCD40L、Sema4D及びSema7AがMミクログリアの活性化に重要であることを明らかにしてきたが、今年度、我々はCD40ligandと同じTNFスーパーファミリーに属するB cell activating factor (BAFF)のALSモデルマウスにおける作用を検討した。最初にBAFF受容体（BAFF-R）がALSモデルマウスの脊髄運動神経に特異的に発現することを見出した。さらにBAFF-R欠損マウス(BAFFR-/-)とALSモデルマウスを交配させてBAFFシグナルを欠損させる事により、ALSにおける神経変性が著明に加速するという知見を得た。ミクログリアやアストロサイトの活性化はBAFFR-/-ALSモデルマウスとBAFFR+/+ ALSモデルマウスで同様であった。したがってBAFFシグナルは神経細胞に直接保護的に作用することが明らかとなった.
またALSモデルマウス脊髄で進行期にGM-CSFが著増していることを新規に見出した。GM-CSFは炎症性のＭ１ミクログリアを強く誘導するため、炎症機転の促進を介して病態に関与することが推定された。そのため、経口JAK2阻害剤をALSモデルマウスに投与し、GM-CSFの下流で活性化されるJAK2シグナルの阻害を試みた。JAK2阻害剤は脊髄におけるIFN-gやiNOSの発現を減少させたが、生存期間の延長には至らなかった。NOX2，IL-1 betaなどの自然免疫活性化で誘導される炎症関連分子がJAK2阻害剤により阻害できていないことやM2ミクログリアの活性化抑制が起きていることから、神経変性を改善するにはM2ミクログリアの活性化やJAK2経路以外の自然免疫機構の抑制が重要であることが推定された（現在論文投稿中）。なかでもミトコンドリア障害が自然免疫活性化の原因となっている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The promises of stem cells: stem cell therapy for movement disorders. (2014)
  • Author(s): Mochizuki H, Choong CJ, Yasuda T.
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord Volume: 20 Suppl 1 Pages: 43-9
• [Journal Article] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor. (2013)
  • Author(s): Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Koda T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 28;32(48)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Xanthine oxidase mediates axonal and myelin loss in a murine model of multiple sclerosis. (2013)
  • Author(s): Honorat JA, Kinoshita M, Okuno T, Takata K, Koda T, Tada S, Shirakura T, Fujimura H, Mochizuki H, Sakoda S, Nakatsuji Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8(7)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prostacyclin promotes oligodendrocyte precursor recruitment and remyelination after spinal cord demyelination. (2013)
  • Author(s): Takahashi C, Muramatsu R, Fujimura H, Mochizuki H, Yamashita T.
  • Journal Title: Cell Death Dis Volume: 12;4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lewy body pathology in a patient with a homozygous parkin deletion. Lewy body pathology in a patient with a homozygous parkin deletion (2013)
  • Author(s): Miyakawa S., 他12名, *Mochizuki H.
  • Journal Title: Movement Disorder Volume: 28(3) Pages: 388-91
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Accumulation of α-synuclein triggered by presynaptic dysfunction. (2012)
  • Author(s): Nakata Y., 他11名, Mochizuki H.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: 32(48) Pages: 17186-96
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiogenesis induced by CNS inflammation promotes neuronal remodeling through vessel-derived prostacyclin. (2012)
  • Author(s): Muramatsu R., Takahashi C., Miyake S., Fujimura H., Mochizuki H., Yamashita T.
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 18(11) Pages: 1658-64
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevation of Sema4A implicates Th cell skewing and the efficacy of interferon-beta therapy in multiple sclerosis. (2012)
  • Author(s): Nakatsuji Y., Okuno T., 17名, Mochizuki H., Kumanogoh A.
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 188(10) Pages: 4858-4865
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sonographic guidance provides a low-risk approach to the longus colli muscle. (2012)
  • Author(s): Fujimoto H., Mezaki T., Yokoe M., Mochizuki H.
  • Journal Title: Movement Disorder Volume: 27(7) Pages: 928-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over primary foot motor area in Parkinson's disease (PD) (2013)
  • Author(s): Yokoe M Maruo T Saitoh Y Mochizuki H
  • Organizer: SENT 15th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Washington DC USA
  • Year and Date: 2013-03-11
• [Presentation] The Promises of Stem Cells (2013)
  • Author(s): Hideki Mochizuki
  • Organizer: World Congress on Parkinson’s Disease and Related disorders
  • Place of Presentation: Geneva Switzerland
  • Invited
• [Presentation] T LYMPHOCYTES CONTROL MICROGLIAL ACTIVATION THROUGH CD40 IN NEURODEGENERATIVE DISEASES (2013)
  • Author(s): Tatsusada Okuno, Hideki Mochizuki
  • Organizer: World Congress on Parkinson’s Disease and Related disorders
  • Place of Presentation: Geneva Switzerland
• [Presentation] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor (2013)
  • Author(s): ada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H.
  • Organizer: XXI WORLD CONGRESS OF NEUROLOGY
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
• [Presentation] パーキンソン病の炎症機転におけるCD40 の役割 (2012)
  • Author(s): 奥野龍禎 中辻裕司 望月秀樹
  • Organizer: 第6回パーキンソン病運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-10-10
• [Presentation] Cell cycle regulation promotes survival of dopaminergic neurons in experimental Parkinson disease (2012)
  • Author(s): Toru Yasuda, Kazuaki Yoshikawa, Serge Przedborski, Yoshikuni Mizuno, Hideki Mochizuki
  • Organizer: The Movement Disorder Society’s 16th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • Place of Presentation: Dublin, Ireland
  • Year and Date: 2012-06-17
• [Presentation] Recent progress in multiple system atrophy
  • Author(s): 望月秀樹
  • Organizer: 日本神経学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京フォーラム
  • Invited
• [Presentation] Neuroinflammation in Parkinson’s Disease
  • Author(s): 望月秀樹
  • Organizer: 日本神経免疫学会
  • Place of Presentation: 下関 山口
  • Invited
• [Book] ＢＩＯ Ｃｌｉｎｉｃａ 慢性炎症と疾患 神経系における慢性炎症 (2014)
  • Author(s): 奥野龍禎 島上洋 望月秀樹
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 北隆館