内在性Ｎｏｇｏ受容体アンタゴニストＬＯＴＵＳによる脳内環境制御

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111539
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 竹居 光太郎 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40202163)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 神経再生 / 神経回路形成 / 軸索伸長 / 軸索変性 / 神経発生 / Nogo受容体

Research Abstract

1)) 脊髄損傷モデル動物の作製と神経再生状態の解析：LOTUS-過剰発現（LOTUS―TG）マウスを用い、脊髄損傷モデル動物を作製して野生型マウスと比較検討した。胸椎7-8位で背側反側切断を行って下肢の歩行麻痺状態を作製し、BBBスコアリングによる歩行状態を経時的に解析したいところ、野生型マウスが示す自然回復能（自然再生能）以上にLOTUS-TGマウスでは著しく促進されていた。このことは、LOTUSは神経再生能に大きく貢献していることを示唆する。
2）実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル動物の作製と臨床的評価：C57BL/6マウスを背景にもつ野生型マウス、LOTUS-過剰発現（LOTUS-TG）マウスを用いて実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデル動物を作製し、病態誘発・進行状態を比較検討した。現在のところ、LOTUS-TGでは、野生型に比して有意に病態の進行が遅れる傾向を示し、LOTUSの過剰発現によってEAE誘発に抵抗性を示した。おそらく、LOTUSによってNogo受容体を介して誘発される神経変性進行を抑制した結果と解釈できる。一方、野生型マウスを用いたEAEモデルにおいて、免疫後経時的に脳と脊髄におけるLOTUSの発現変動について、免疫組織化学的手法およびウエスタンブロッティング法で解析したところ、例数は未だ少ないが、EAE群ではLOTUSの脳内発現が減少していた。そこで、ヒト多発性硬化症（MS）患者の脳脊髄液のLOTUS含有量についてウエスタンブロッティング法によって定量的に解析したところ、健常者に比して約50％減少することが判明した。更に、ステロイド剤によるパルス療法で一時的に寛解した患者検体ではLOTUS濃度は健常者と違いがなく、また再発患者検体では再度50％減少することが判明した。これらのことから、MSの病態進行に伴って脳脊髄液のLOTUS濃度が変動することが明らかになり、脳脊髄液のLOTUS濃度はMSの病態を示すバイオマーカーになる可能性を示した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] lexinA4-dependent retrograde Semaphorin3A signaling regulates the dendritic localization of GluA2-containing AMPA receptors. (2014)
  • Author(s): 1) Yamashita, N., Usui, H., Nakamura, F., Chen, S., Sasaki, Y., Hida, T., Suto, F., Taniguchi, M., Takei, K., Goshima, Y.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 5 Issue: 1 Pages: 3424-3424
  • DOI: 10.1038/ncomms4424
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 神経再生促進物質LOTUSの生理機能解析 (2014)
  • Author(s): 竹居光太郎
  • Journal Title: ブレインサイエンスレビュー2014 Volume: 2014年版 Pages: 149-164
• [Journal Article] 脳内環境制御による軸索再生：LOTUSによる軸索再生 (2013)
  • Author(s): 竹居光太郎
  • Journal Title: Bio Clinica Volume: 28 Pages: 43-48
• [Journal Article] 哺乳類中枢神経系の新しい神経回路形成機構：神経束形成因子LOTUSの発見 (2013)
  • Author(s): 竹居光太郎
  • Journal Title: 生化学 Volume: 85 Pages: 328-335
  • NAID: 10031177324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of neurite outgrowth mediated by localized phosphorylation of protein translational factor eEF2 in growth cones (2013)
  • Author(s): Iketani M., Iizuka A., Sengoku K., Kurihara Y., Nakamura F., Sasaki Y., Sato Y., Yamane M., Matsushita M., Nairn A.C., Takamatsu K., Goshima Y., Takei K.
  • Journal Title: Dev. Neurosci Volume: 73 Issue: 3 Pages: 230-246
  • DOI: 10.1002/dneu.22058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LOTUSによる神経回路形成機構 (2013)
  • Author(s): 栗原裕司, 竹居光太郎
  • Journal Title: Annual Review 2013 神経 Volume: - Pages: 63-67
• [Journal Article] 神経回路形成分子LOTUSの機能 (2013)
  • Author(s): 竹居光太郎
  • Journal Title: 横浜医学 Volume: 63 Pages: 635-640
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Localized role of CRMP1 and CRMP2 in neurite outgrowth and growth cone steering (2012)
  • Author(s): Higurashi M, Iketani M, Takei K, Yamashita N, Aoki R, Kawahara N, Goshima Y
  • Journal Title: Developmental Neurobiology Volume: (in press) Issue: 12 Pages: 1528-1540
  • DOI: 10.1002/dneu.22017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 光照射分子不活性化法（CALI法） (2012)
  • Author(s): 竹居光太郎
  • Journal Title: 日本薬理学会雑誌（Folia Pharmacology Japan） Volume: 140 Pages: 226-230
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 神経系の発生と再生における内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSの機能 (2013)
  • Author(s): 竹居光太郎
  • Organizer: 第36回日本神経科学会・第56回日本神経化学会・第23回日本神経回路学会合同大会(Neuro2013)
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府京都市)
  • Invited
• [Presentation] LOTUSの神経突起伸長作用 (2013)
  • Author(s): 栗原裕司, 伊藤拓夢, 池谷真澄, 五嶋良郎, 竹居光太郎
  • Organizer: 第36回日本神経科学会・第56回日本神経化学会・第23回日本神経回路学会合同大会(Neuro2013)
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府京都市)
• [Presentation] 海馬歯状回顆粒細胞層形成におけるLOTUSの役割 (2013)
  • Author(s): 池谷真澄, 横山高玲, 栗原裕司, 山本亘彦, 五嶋良郎, 川原信隆, 竹居光太郎
  • Organizer: 第36回日本神経科学会・第56回日本神経化学会・第23回日本神経回路学会合同大会(Neuro2013)
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府京都市)
• [Presentation] 多発性硬化症における新規バイオマーカーLOTUS (2013)
  • Author(s): 高橋慶太, 栗原裕司, 五嶋良郎, 鈴木ゆめ, 田中章景, 竹居光太郎
  • Organizer: 第36回日本神経科学会・第56回日本神経化学会・第23回日本神経回路学会合同大会(Neuro2013)
  • Place of Presentation: 京都国際会館(京都府京都市)
• [Presentation] 神経疾患における神経回路形成因子LOTUSの変動 (2013)
  • Author(s): 高橋慶太, 栗原裕司, 鈴木ゆめ, 田中章景, 五嶋良郎, 竹居光太郎
  • Organizer: 第35回神経組織培養研究会
  • Place of Presentation: 大阪大学医学部(大阪府吹田市)
• [Presentation] 内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSの神経再生における役割 (2012)
  • Author(s): 榊原裕介、伊藤拓夢、池谷真澄、栗原裕司、五嶋良郎、竹居光太郎
  • Organizer: 第35回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] Nogo受容体に対するLOTUSの拮抗作用 (2012)
  • Author(s): 栗原裕司、池谷真澄、伊藤拓夢、西山邦幸, 榊原裕介、五嶋良郎、竹居光太郎
  • Organizer: 第35回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] 内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSの嗅索形成における生物学的機能 (2012)
  • Author(s): 池谷真澄、栗原裕司、榊原裕介、五嶋良郎、竹居光太郎
  • Organizer: 第35回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] 内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSによる神経突起伸長制御 (2012)
  • Author(s): 竹居光太郎
  • Organizer: 第35回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2012-09-18
  • Invited
• [Presentation] 神経再生における内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSの役割 (2012)
  • Author(s): 1) 榊原裕介、伊藤拓夢、栗原裕司、池谷真澄、五嶋良郎、竹居光太郎
  • Organizer: 第55回日本神経化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸）
  • Year and Date: 2012-05-28
• [Presentation] LOTUSはNogo受容体に対する強力なアンタゴニストである. (2012)
  • Author(s): 栗原裕司、池谷真澄、伊藤拓夢、西山邦幸, 榊原裕介、五嶋良郎、竹居光太郎
  • Organizer: 第55回日本神経化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸）
  • Year and Date: 2012-05-28
• [Presentation] 内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSの嗅索形成側枝形成の制御 (2012)
  • Author(s): 池谷真澄、栗原裕司、榊原裕介、五嶋良郎、竹居光太郎
  • Organizer: 第55回日本神経化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（神戸）
  • Year and Date: 2012-05-28
• [Patent(Industrial Property Rights)] 中枢神経障害の診断マーカー (2012)
  • Inventor(s): 竹居光太郎, 高橋慶太, 五嶋良郎, 鈴木ゆめ
  • Industrial Property Rights Holder: 公立大学法人 横浜市立大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2012-256701
  • Filing Date: 2012-11-22