ミトコンドリア機能と破綻による神経疾患

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111545
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ / Mitofusin2 / 小胞体 / カルシウム

Research Abstract

ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの生体内における役割を明らかにするためにMITOL欠損マウスを作製し機能解析を進めている。現在、神経組織特異的にMITOL欠損マウスの解析が進みつつあり、顕著な神経細胞死および認知症に類似した行動異常が認められており、神経変性疾患との関連性が示唆されている。現在、アルツハイマーモデルマウスとの交配を進めている。
また、ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの基質としてミトコンドリア融合因子であるMitofusin2を同定した。MITOLはMitofusin2をユビキチン化することによりMitofusin2を活性化することを明らかにした。さらに活性化したMitofusin2は小胞体とミトコンドリアの接着を促進することを示した。この研究成果はMitofusin2の遺伝子変異により発症する遺伝性ニューロパチーの病態解明につながることが期待出来る。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Roles of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL/MARCH5 in mitochondrial dynamics and diseases (2014)
  • Author(s): Nagashima, S., Tokuyama, T., Yonashiro, R., Inatome, R., and Yanagi S.
  • Journal Title: J. Biochem Volume: 155 Issue: 5 Pages: 273-279
  • DOI: 10.1093/jb/mvu016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutant ataxin-3 with an abnormally expanded polyglutamine chain disrupts dendritic development and metabotropic glutamate receptor signaling in mouse cerebellar purkinje cells (2014)
  • Author(s): Konno A, Shuvaev AN, Miyake N, Miyake K, Iizuka A, Matsuura S, Huda F, Nakamura K, Yanagi S, Shimada T, Hirai H.
  • Journal Title: Cerebellum Volume: 13 Issue: 1 Pages: 29-41
  • DOI: 10.1007/s12311-013-0516-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MITOLによるミトコンドリアダイナミクス制御と破綻による疾患 (2014)
  • Author(s): 長島 駿、柳 茂
  • Journal Title: 生化学 Volume: 86 Pages: 63-67
  • NAID: 40020011079
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simultaneous measurement of cytosolic and mitochondrial Ca(2+) during ischemia in mice whole-brain slice preparation and its application to drug evaluation. (2013)
  • Author(s): Nishiyama, T., Hasegawa, E., Yanagi, S., Kudo, Y., Hamada, R., Matsumura, N., Tomino, M., Muromachi, Y., Hatakeyama, K., and Uchino, H.
  • Journal Title: Acta Neurochir. Suppl. Volume: 118 Pages: 65-70
  • DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_11
  • ISBN: 9783709114339, 9783709114346
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria contacts via Mitofusin2. (2013)
  • Author(s): Sugiura, A., Nagashima, S., Tokuyama, T., Amo, T., Matsuki, Y., Ishido, S., Kudo, Y., McBride, H.M., Fukuda, T., Matsushita, T., Inatome, R., and C Yanagi, S.
  • Journal Title: Mol. Cell Volume: 51 Issue: 1 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.04.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A mitochondrial ubiquitin ligase MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria interaction via mitofusin2 (2013)
  • Author(s): Sugiura, A.
  • Journal Title: Mol. Cell Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの機能解析 (2012)
  • Author(s): 杉浦 歩
  • Organizer: 第86回日本生化学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-15
  • Invited
• [Presentation] MITOL欠損が及ぼす細胞内への影響の解析 (2012)
  • Author(s): 吉田有里
  • Organizer: 第86回日本生化学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] CAMDI遺伝子ノックアウトマウスにおける大脳皮質の解析 (2012)
  • Author(s): 山崎紘子
  • Organizer: 第86回日本生化学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] A critical role of CRAG in neuronal cell survival and possible use of CRAG as a gene therapy for neurodegenerative diseases. (2012)
  • Author(s): Yanagi, S.
  • Organizer: The 11th biennial meeting of Asian Pacific Society for Neurochemistry (APSN), the 55th Meeting of Japanese Society for Neurochemistry (JSN)
  • Place of Presentation: Kobe
  • Year and Date: 2012-10-02
  • Invited
• [Presentation] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるミトコンドリア機能調節と神経疾患 A role of mitochondrial ubiquitin ligas MITOL in mitochondrial function and neurological disorder (2012)
  • Author(s): 柳 茂
  • Organizer: Neuro2012 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-02
  • Invited
• [Presentation] Generation and Analysis of MITOL Conditional Knockout Mice
  • Author(s): Tokuyama, T., Nagashima, S., Matsushita, N., Takeda, K., Inatome, R., and Yanagi, S.
  • Organizer: The International Symposium on Mitochondria 2013
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Role of MITOL in mitochondrial dynamics
  • Author(s): Shun Nagashima, Ayumu Sugiura, Shigeru Yanagi
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] TAX1BP1 plays a role in immunoglobulin gene diversification through regulation of somatic hyper mutation
  • Author(s): 松下暢子, 鈴木みどり, 柳 茂
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] ミトコンドリア新機能と疾患
  • Author(s): 武田 啓佑、長島 駿、柳 茂
  • Organizer: 東京医科大学第172回医学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] TAX1BP1は体細胞高頻度突然変異を制御することによって抗体遺伝子多様化機構に機能する
  • Author(s): 松下暢子, 鈴木みどり, 伊波英克, 柳 茂
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] TAX1BP1 regulates IgM expression at the cell surface through NF-κB pathway
  • Author(s): 鈴木みどり, 松下暢子,伊波英克、柳 茂
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Role of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL in mitochondrial dynamics and diseases
  • Author(s): 長島 駿, 杉浦 歩, 徳山剛士, 武田啓佑, 稲留涼子, 柳 茂
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜