脳内環境破綻時のアストロサイトＮａｘチャンネルの役割

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111549
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute for Basic Biology
• Principal Investigator: 檜山 武史 基礎生物学研究所, 統合神経生物学研究部門, 助教 (90360338)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2012: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 神経科学 / 脳神経疾患 / 生理学 / アストロサイト / イオンチャネル / エンドセリン

Research Abstract

ナトリウムチャンネルNaxは、細胞外Naレベルの上昇に応答して開口するNaレベルセンサーである。前回、細胞外環境のエンドセリンの濃度が高まると、NaxはエンドセリンB型受容体(ETBR)を介した調節を受け、平常時のNaレベルでも開口するようになることを報告した。Naxは、末梢神経系では非ミエリン化シュワン細胞(non-myelinating Schwann cells)に発現しているが、その生理機能については、これまで明らかになっていなかった。今年度、末梢神経の軸索切断後の神経回復過程において、Naxが重要な役割を果たしていることが明らかになった。
坐骨神経を切断すると後肢足裏への刺激に対する脚の引込め応答がいったん失われ、その後に徐々に回復する。この時間経過をNaxノックアウトマウス(Nax-KOマウス)と野生型マウスで比較したところ、Nax-KOマウスの回復が遅れていた。この回復の遅れは、切断部位へ乳酸を投与しておくことによって改善した。さらに、乳酸を輸送するモノカルボン酸トランスポーター(MCT)の阻害剤を野生型マウスに投与すると、回復が遅れた。切断8週間後に、再生した軸索を組織学的に解析したところ、Nax-KOマウスではミエリン化した軸索の数が野生型マウスに比べて少なかった。培養したシュワン細胞からmRNAを回収して解析したところ、Nax、MCT及びETBRの発現が確認された。培養シュワン細胞にエンドセリン-1を投与すると乳酸の放出が促進され、その促進効果はETBRの阻害剤によって抑えられた。また、Nax-KOマウス由来のシュワン細胞を用いた場合には、エンドセリン-1投与によって放出される乳酸の量が野生型よりも少なかった。以上の結果から、末梢神経系の軸索切断後における軸索の再伸長過程において、ETBRを介したNaxの活性化とそれに続く乳酸の放出が重要な役割を担っていることが明らかになった。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of Nax sodium channel in peripheral nerve regeneration via lactate signaling. (2013)
  • Author(s): Unezaki, S., Katano, T., Hiyama, T.Y., Nguyen, H. T., Yoshii, S., Noda, M., and Ito, S.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 39 Issue: 5 Pages: 720-729
  • DOI: 10.1111/ejn.12436
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endothelin-3 expression in the subfornical organ enhances the sensitivity of Nax, the brain sodium-level sensor, to suppress salt intake (2013)
  • Author(s): Hiyama TY 他
  • Journal Title: Cell Metab Volume: 17 Issue: 4 Pages: 507-519
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.02.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SAP97 promotes the stability of Nax channels at the plasma membrane (2012)
  • Author(s): Matsumoto M 他
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 586 Issue: 21 Pages: 3805-3812
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.09.018
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脳内Naセンサーと体液調節 (2013)
  • Author(s): 檜山武史
  • Organizer: 生理学研究所研究会「細胞センサーの分子機構・相互関連・ネットワーク研究会」
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県、岡崎市）
  • Invited
• [Presentation] 脳弓下器官（subfornical organ：SFO）に対する自己抗体を認めた本態性高Na血症の一例 (2012)
  • Author(s): 宇都宮朱里
  • Organizer: 第４６回日本小児内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府）
  • Year and Date: 2012-09-27
• [Presentation] SAP97はNaxチャンネルの細胞表面発現を促進する (2012)
  • Author(s): 松本匡史
  • Organizer: 第３５回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] Naイオンと脳：体液の調節機構 (2012)
  • Author(s): 檜山武史
  • Organizer: 第１２回 日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2012-06-22
  • Invited
• [Remarks] 体液Na濃度センサーの調節機構の解明: 脳内エンドセリン-3の役割が明らかに
  • URL: http://www.nibb.ac.jp/press/2013/03/29.html